AEMPS,
5 de abril de 2016
Extracto
La
incidencia de melanoma en España es de aproximadamente 8 casos por
cada 100.000 habitantes de los que un 2% aproximadamente se presentan
en estadios avanzados. Además aproximadamente un tercio de los
pacientes con enfermedad ganglionar en estadio III desarrollarán
finalmente enfermedad metastásica y un 17% enfermedad locoregional
inoperable (1). Si tenemos en cuenta su alta letalidad y el hecho de
que aproximadamente un tercio de los pacientes se diagnostican en
edades
inferiores a los 40 años nos encontramos con uno de los tumores que
ocasiona mayor número de años de vida perdidos y pérdida económica
asociada (2, 3).
El
manejo terapéutico de los pacientes con melanoma avanzado ha sufrido
grandes modificaciones en los últimos cinco años pasando de ser una
enfermedad en que prácticamente la única opción terapéutica era
la quimioterapia paliativa con una expectativa de vida limitada a una
situación en que las opciones terapéuticas actuales son múltiples
y se asocian a importante incremento de la
supervivencia.
Uno de los criterios actuales de selección de tratamiento es la
presencia de mutaciones en el gen de BRAF que se pueden encontrar en
el 40-50% de los pacientes aproximadamente y fundamentan el empleo en
estos pacientes de fármacos inhibidores
específicos
que bloquean la señalización por esta vía oncogénica (4, 5). En
estos pacientes se pueden utilizar inhibidores de BRAF (iBRAF) o
inhibidores de MEK y también sus combinaciones.
Además
de estas terapias dirigidas los pacientes con melanoma metastásico
pueden ser candidatos a otras maniobras terapéuticas como la
quimioterapia y la inmunoterapia (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab),
no estando claramente definida en la actualidad cuál es la secuencia
óptima de tratamiento para estos pacientes, ya que carecemos de
estudios controlados y toda la información que tenemos disponible
proviene de análisis de subgrupos de diferentes ensayos y de
pequeños estudios fase II.
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Trametinib
(MEKINIST®)
Trametinib
en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para
el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable
portadores de la mutación de BRAF V600.
No
se ha demostrado eficacia de este fármaco en los pacientes en
progresión a un inhibidor de BRAF.
Se
presenta en comprimidos recubiertos que contienen 0,5 ó 2 mg de
trametinib.
La
posología recomendada de trametinib, tanto en monoterapia como en
combinación es de 2 mg al día administrados en ayunas. Este
tratamiento se mantendrá mientras se observe beneficio clínico
para
el paciente o hasta el desarrollo de toxicidad
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Farmacología
Trametinib
es un inhibidor alostérico, reversible y de alta especificidad de
las quinasas MEK1 y MEK2 (mitogen-activated extracellular signal
regulated kinase). Estas quinasas pertenecen a la vía de las MAP
quinasas, considerada una vía critica para la proliferación celular
tanto en células normales como en células de una gran cantidad de
neoplasias.
En
asociación con dabrafenib ha demostrado en los modelos de
experimentación que es capaz de retrasar el desarrollo de
resistencia.
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Conclusión
La
asociación de dabrafenib y trametinib es superior a dabrafenib o
vemurafenib en monoterapia en términos de respuesta objetiva,
supervivencia libre de progresión y supervivencia global en
pacientes con mutación BRAF.
Se
incluyeron pocos pacientes con metástasis cerebrales en los estudios
pivotales con trametinib, por lo que, a pesar de los resultados
globales positivos, la eficacia de la terapia basada en trametiniben
esta población no ha podido ser cuantificada con precisión. La
eficacia de la combinación de trametinib con
dabrafenib
en pacientes con metástasis cerebrales está siendo evaluada en un
estudio específico en curso.
No
parecen existir diferencias importantes en términos de eficacia
(tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión) y
tolerabilidad al comparar la combinación de dabrafenib y trametinib
con vemurafenib y cobimetinib.
Los
pacientes con mutación de BRAF y una enfermedad muy sintomática
deberían ser tratados inicialmente con terapia dirigida combinando
inhibidor de BRAF y MEK frente a inmunoterapia por las mayores
posibilidades de una respuesta objetiva.
En
los pacientes mutados con una enfermedad de menor agresividad los
resultados en supervivencia actuales no permiten establecer un
criterio de selección del tratamiento debiendo individualizarse
este para cada paciente entre inhibidor de BRAF asociado a inhibidor
de MEK o anticuerpos anti PD1. Ipilimumab podría ser una opción de
tratamiento en el caso de disponerse de biomarcadores que permitan
seleccionar a los pacientes que más puedan beneficiarse de este
tratamiento.
Consideraciones
finales del GCPT
Una
vez calculado el coste eficacia incremental que supone la utilización
de trametinib-dabrafenib, en relación a sus alternativas dabrafenib
y vemurafenib, se recomienda utilizar el tratamiento combinado en
pacientes con melanoma irresecable o metastático con mutación BRAF
V600.
Dado
que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre
la eficacia y la tolerabilidad de trametinib-dabrafenib y
cobimetinib-vemurafenib la elección entre ambas combinaciones se
basará en criterios de eficiencia y en el perfil de seguridad.
No
ha podido realizarse un estudio farmacoeconómico formal entre los
tratamientos con inhibidores BRAF/MEK y la inmunoterapia, ya que no
hay datos comparativos de eficacia entre ellos. La elección de uno u
otro tratamiento deberá individualizarse para cada paciente,
teniendo en cuenta criterios clínicos (específicamente, la
agresividad de la enfermedad) y de eficiencia.
Informe
completo en http://bit.ly/203n7aw
