Public Citizen solicita a la FDA que retire el ketoconazol por sus graves efectos hepáticos

Ed Silverman, Pharmalot,  (Wall Street Journal blogs),  25 de febrero de 2015

La asociación de defensa al consumidor norteamericana, Public Citizen, solicitó a la FDA el retiro de las formulaciones orales de ketoconazol, un antimicótico aprobado hace 35 años, que se ha asociado con efectos adversos hepáticos graves. Como documentación respaldatoria, Public Citizen señala un documento interno de la FDA de hace dos años, en que un grupo de expertos no aceptaba como tolerables a los riesgos asociados al fármaco.

El medicamento fue aprobado en 1981 para tratar varias infecciones micóticas y aunque  actualmente se dispone de varias versiones genéricas, medicamento con el nombre de marca  original ya no se vende. En su petición a la FDA, Public Citizen recuerda que el FDA exigió una advertencia de recuadro negro – el alerta de seguridad más grave para un fármaco- en 1983, debido a daños hepáticos potencialmente fatales.
En julio 2013, la preocupación creciente impulsó a la FDA a publicar una noticia de  seguridad, en la cual se anunciaba que se retiraban varios de los usos aprobados en el etiquetado, debido al riesgo de lesión hepática, disfunción glandular suprarrenal, e interacciones complejas con otros medicamentos. La agencia permitió que las presentaciones orales siguieran disponibles para cinco infecciones micóticas, en el caso de que otros medicamentos no fueran tolerados o efectivos.

Ese mismo día, la Agencia Europea del Medicamento EMA recomendó el retiro del mercado de todas las formulaciones orale, en base a las posibles lesiones hepáticas. El comité de revisión de la EMA, no pudo encontrar una infección micótica para la cual el nivle de hepatotoxicidad del fármaco pudiera ser contrarrestado por un beneficio adecuadamente sustanciado.

Lo que se conoce ahora es que en enero 2013, 14 asesores en el FDA de la Office of Surveillance and Epidemiology (OSE ) escribieron un memo que señalaba que “ … en el contexto de las indicaciones autorizadas, el análisis riesgo/beneficio es negativo”. La revisión de 48 páginas vino después que los reguladores franceses en 2011 suspendieron las autorizaciones de venta para las tabletas por razones de seguridad.
Empleando los datos de la OSE el grupo de consumidores estimo “conservadoramente” que un estimado de 600 caos de lesión hepática necesitaron hospitalización o referencia a especialistas en los EEUU como resultado durante el último año.

Los propios expertos del FDA concluyeron que ketoconazol era demasiado peligroso para continuar en el Mercado, la agencia permitiendo que todavía cientos de miles de prescripciones sobre este medicamento sean presentadas cada año, dice Sammy Almashat de Public Citizen en un comunicado. El grupo señala 462.000 prescripciones durante 2014 de acuerdo a IMS Health Data.

Un vocero del FDA ha indicado que la agencia “revisará la petición y responderá directamente al peticionario” hemos solicitado a los tres productores de genéricos de ketoconazol en los EEUU. (Teva, Mylan y Taro) por comentarios, pero ninguno ha respondido.

Nota original disponible en  on.wsj.com/1xbhjlQ

Panamá: Suspenden medicamentos con el compuesto Ketoconazol (de uso sistémico)

Prensa MINSA , 7 de Enero de 2014

El Ministerio de Salud (MINSA) a través de la Dirección de Farmacia y Drogas resolvió cancelar los Registros Sanitarios de todos los medicamentos orales de acción sistémico que contienen como principio activo Ketoconazol (utilizado en medicinas para combatir los hongos) a partir del 1 de enero de 2014.

La Resolución No. 516 del 6 de diciembre de 2013, también señala que durante este periodo de tiempo no deben iniciarse nuevos tratamientos con ketoconazol y sustituirlo por otra alternativa terapéutica en caso de ser necesario.

El Director Nacional de Farmacia y Drogas, Eric Conte señaló que la suspensión de la comercialización y uso del ketoconazol tabletas, surge luego de un seguimiento por años que hacen las agencias reguladoras internacionales como la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos y la Agencia Francesa de Seguridad de Productos de Salud (AFSSAPS) donde se pudo comprobar hepatotoxicidad (enfermedades hepáticas tóxicas) por el uso del medicamento a través del tiempo.

Este medicamento fue lanzado en los años 80 como tratamiento de escogencia para micosis en piel, acotó Conte.

A través de un programa de farmacovigilancia, se logra obtener suficiente evidencia y se procede a tomar la decisión de excluirlo del mercado de algunos países entre esos Panamá.

Los siguientes productos comerciales registrados en Panamá no podrán seguirse comercializando entre ellos se encuentra el Ketoconazol Rigar 200 mg tabletas, Ketoconazol MK tabletas, Nizoral 200 mg tabletas, y todos los productos comerciales orales a base de Ketoconazol tabletas orales.

Esta decisión no aplica para las formulaciones de uso tópico (cremas y óvulos) lociones y shampoo capilares los cuales estarán disponibles.

La Resolución ordena también a los laboratorios fabricantes el retiro del mercado de los medicamentos de uso sistemático que contienen ketaconazol tanto para los productos de marca como genéricos que contengan el principio activo. A la fecha en Panamá no se tiene ningún caso de toxicidad por Ketoconazol tabletas.



http://www.minsa.gob.pa/noticia/suspenden-medicamentos-con-el-compuesto-ketoconazol

Paraguay: Suspenden importación, fabricación, distribución y comercialización de “Ketoconazol”

Prensa MINSA , 4 de enero 2014

Tras advertencias de organismos internacionales procedieron a suspender circulación del principio activo. El retiro de los fármacos se deberá efectuar antes del 17 de enero.

Según Resolución Nº 321 de Secretaría General del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social, queda suspendida la importación, fabricación, manipulación, distribución comercialización y dispensación de las especialidades farmacéuticas o fórmulas magistrales que contengan en la sustancia Ketoconazol (administrado por vía oral).

Las empresas detentoras de Registros Sanitarios de Especialidades Farmacéuticas que contengan el principio como monodroga o asociado, deberán retirar del mercado sus productos hasta el 17 de enero.

Las firmas farmacéuticas que desearen mantener la marca comercial, pueden hacerlo, presentando a la Dirección Nacional de Vigilancia Sanitaria – DINAVISA, del Ministerio de Salud, la fórmula con la exclusión o sustitución del Ketoconazol como monodroga o en asociación, debiendo figurar en los prospectos, rótulos y estuches, la leyenda “nueva fórmula”.


La Dirección General de Vigilancia Sanitaria está facultada para adoptar medidas necesarias con respecto al stock existente en los establecimientos farmacéuticos.

De contradecir lo resuelto por el Ministerio de Salud, se considerará infracción sanitaria, pasible de sanciones establecidas en la legislación vigente.

Esta Resolución se efectúa ante las advertencias publicadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y las recomendaciones de la Dirección Nacional de Vigilancia Sanitaria – DINAVISA.

Para mayor información, contactar con la Dra. María Auxiliadora Vargas, directora nacional de DINAVISA.

http://bit.ly/1el2U9T

Perú: Digemid advierte que tabletas de Ketoconazol podrían causar problemas en hígado y riñones

DIGEMID, 3/1/2014

Médicos solo deben recetarlo para tratar micosis que ponen en riesgo la vida

El tratamiento de enfermedades ocasionadas por hongos con tabletas de Ketoconazol podría causar problemas en hígado y riñones de las personas, por lo que los médicos solo deben prescribirlo para tratar de micosis que ponen en riesgo la vida y en casos en que los beneficios superan a los riesgos o no hay opciones de tratamientos alternativos informó la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (Digemid).

“De acuerdo a información que hemos recibido de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se han presentado casos de hepatotoxicidad grave con el uso de Ketokonazol por vía oral (tabletas), incluyendo casos con desenlace mortal y que han requerido de un trasplante de hígado, por lo que se ha dispuesto la modificación del inserto de los medicamentos que lo contienen en la parte de indicaciones, advertencias y precauciones para que se incluya esta información”, señalaron especialistas de la Digemid.

Por tal razón se ha emitido la Alerta Digemid N° 01-2014 que se puede consultar en el enlace http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Alertas/2014/ALERTA_01-14.pdf en la que se detalla los peligros a los que se exponen las personas que consumen este medicamento y se brinda recomendaciones sobre su uso a las personas que lo consumen y a los profesionales de la salud que lo prescriben.

“Las tabletas de Ketoconazol también pueden causar insuficiencia suprarrenal al disminuir la producción de corticoides en el organismo e interactuar con otros medicamentos, lo que podría generar consecuencias graves y peligrosas para la vida como problemas en el ritmo cardiaco”, advirtieron.

Recomendaciones

Los especialistas de la Digemid recomendaron a las personas que reciben tratamiento con Ketoconazol consultar con su médico si presentan pérdida del apetito, nausea, vómito, malestar abdominal, fiebre, indisposición o cansancio inusual, ictericia (piel y la parte blanca de los ojos de color amarillo), dolor en el hígado (pare superior derecha del abdomen), heces claras y orina inusualmente oscura.

“También se debe evitar el consumo de otros medicamentos hepatotóxicos (como el Paracetamol) y de bebidas alcohólicas mientras se esté recibiendo un tratamiento con Ketoconazol pues se podría poner la salud y la vida en riesgo. Por eso, ante cualquier molestia, duda o inquietud, las personas pueden consultar a su médico o a un químico farmacéutico, quienes le brindarán la orientación de caso”, concluyeron.

WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 4, 2013

Regulatory Matters


Almitrine-containing medicines ............................................................... 4


Codeine ........................................................................................... 4


Cyproterone and ethinylestradiol containing medicinal products ....................... 5


Diclofenac ................................................................................. 5


Hydroxyethyl starch intravenous infusion .................................................... 6


Ketoconazole ..................................................................................... 7


Olmesartan medoxomil .......................................................................... 7


Strontium ranelate ............................................................................... 7


Retigabine .......................................................................................... 8


Varenicline tartrate and bupropion hydrochloride ........................................... 8


Zolpidem containing products .................................................................... 9


Safety of medicines


Insulin glargine ..................................................................................... 10


Olanzapine Pamoate .............................................................................. 10


Renin-angiotensin-system (RAS)-acting agents ............................................... 10


Signal


Agomelatine and QT prolonged ............................................................... 12


Response from Servier .......................................................................... 18


Tapentadol and Aggressive reaction .......................................................... 19


Response from Grünenthal GmbH and Janssen Pharmaceuticals, inc. .................. 22


Feature


Tenth Meeting of the WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal
Products (ACSoMP) ................................................................................ 24

Ketoconazol de administración sistémica (comprimidos): suspensión de comercializació

AEMPS, 29 de julio de 2013


El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha recomendado la suspensión de comercialización de los medicamentos de administración sistémica que contienen ketoconazol. Esta recomendación se hará efectiva mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea y no afecta a ketoconazol de administración tópica.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda no iniciar nuevos tratamientos con ketoconazol sistémico y revisar los tratamientos actualmente en curso.

El uso de ketoconazol sistémico podrá seguir utilizándose para el tratamiento del síndrome de Cushing a través de los procedimientos establecidos para el uso de medicamentos en situaciones especiales.

Ketoconazol es un medicamento antifúngico derivado de imidazol autorizado por primera vez en España en 1982 que se encuentra disponible para administración sistémica (comprimidos) o local (gel, crema, óvulos). Actualmente se encuentran autorizados y comercializados en forma de comprimidos los medicamentos Fungarest® y Ketoconazol Ratiopharm®, indicados para el tratamiento de infecciones por dermatofitos y levaduras, tanto locales como sistémicas y para profilaxis de estas infecciones en pacientes inmunodeprimidos (ver fichas técnicas de estos medicamentos enwww.aemps.gob.es).

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha llevado a cabo la revisión del balance beneficio-riesgo de ketoconazol de administración sistémica. El motivo de esta revisión ha sido el riesgo ya conocido de alteraciones hepáticas en relación a su eficacia y a otras alternativas terapéuticas disponibles. Para ello se ha revisado la información disponible procedente de estudios clínicos y preclínicos, estudios epidemiológicos y notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas.

Las conclusiones de esta revisión han sido que, si bien las reacciones hepáticas asociadas al uso de antifúngicos de tipo azólico son reacciones adversas conocidas, la incidencia y gravedad del daño hepático son mayores con ketoconazol respecto a otros antifúngicos disponibles1. Se han notificado casos de daño hepático de aparición temprana tras el inicio del tratamiento sin que se hayan podido identificar medidas preventivas o que permitan reducir este riesgo. Por otra parte, los datos disponibles sobre su eficacia son limitados en relación con las exigencias actuales2, existiendo alternativas terapéuticas disponibles.
En consecuencia, el balance beneficio-riesgo de ketoconazol de administración sistémica se considera desfavorable, recomendándose la suspensión de comercialización de estos medicamentos. Esta conclusión no es de aplicación para la administración tópica o local de ketoconazol, mediante la cual la absorción sistémica es muy pequeña.

La toxicidad hepática de ketoconazol puede producir hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática, habiéndose notificado casos con desenlace mortal o que han requerido transplante. El inicio de estas alteraciones generalmente ocurre entre 1 y 6 meses desde el inicio del tratamiento, aunque también se han notificado casos que se han presentado en el primer mes de tratamiento a las dosis recomendadas. Algunos estudios indican una mayor incidencia y gravedad de estas alteraciones asociadas con ketoconazol en relación a otros antifúngicos disponibles1.
No obstante, además de sus indicaciones como antifúngico, ketoconazol se utiliza también en el tratamiento del síndrome de Cushing. Se considera que ketoconazol debe continuar como alternativa para estos pacientes para aquellos casos en los que no existan otras alternativas.

Hasta la publicación de la Decisión de la Comisión Europea, que haga efectiva la suspensión de comercialización de los medicamentos de administración sistémica con ketoconazol, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda a los profesionales sanitarios:

· No iniciar nuevos tratamientos con ketoconazol de administración sistémica y revisar los actualmente en curso, sustituyendo ketoconazol por otra alternativa terapéutica en caso necesario.

· Una vez suspendida la comercialización de ketoconazol sistémico, su uso para el tratamiento del síndrome de Cushing podrá seguir llevándose a cabo mediante los requisitos y condiciones establecidas para el uso de medicamentos en situaciones especiales.

· Informar a los pacientes que acudan a la oficina de farmacia por una dispensación de ketoconazol de administración sistémica de su próxima suspensión de comercialización y de que deben acudir a su médico para valorar la necesidad de continuar el tratamiento con otra alternativa terapéutica.

Los medicamentos con ketoconazol de administración tópica pueden continuarse utilizando de acuerdo a las condiciones de uso establecidas en su ficha técnica.

Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente, pudiéndose notificar también a través de la web https://www.notificaram.es.


Referencias

· Garcia Rodriguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(6):847-852.

· Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents for the treatment and prophylaxis of invasive fungal diseaseCHMP/EWP/1343/01 Rev. 1, Apr 2010.




Enlace a nota original http://bit.ly/11qdkzp

Ketoconazol: advertencias y restricción en EE.UU, retiro en Europa.

Lesión hepática potencialmente mortal, riesgo de interacciones medicamentosas y problemas de la glándula suprarrenal

FDA, EMA 26/7/2013

La restricción para su uso como segunda línea en circunstancias especiales, es uno de los numerosos cambios en la etiqueta que la FDA impuso a la formulación oral. No se aplican a las formulaciones tópicas de ketoconazol en cremas, champús, espumas y geles.¹
La acción de la agencia coincide con la recomendación, el mismo día la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para retirar ketoconazol  comprimidos de los mercados nacionales de la Unión Europea (UE).  La EMA, declaró en un comunicado de prensa que "el riesgo de lesión hepática es mayor que los beneficios en el tratamiento de las infecciones por hongos."2

Se transcribe en español la nota de la FDA ¹

La FDA está tomando varias medidas relacionadas con ketoconazol comprimidos orales (Nizoral), incluyendo la limitación del uso del fármaco, y advirtió de que puede causar lesiones hepáticas severas y problemas en la glándula suprarrenal, e informó que puede conducir a interacciones medicamentosas perjudiciales con otros medicamentos.

La FDA ha aprobado cambios en el etiquetado y se añade una nueva guía de la medicación para tratar estos problemas de seguridad. Como resultado, las tabletas orales de ketoconazol no debería ser un tratamiento de primera línea para cualquier infección por hongos. Ketoconazol se debe utilizar para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidos como micosis endémicas, sólo cuando las terapias antifúngicas alternativos no están disponibles o son toleradas.

Lesión hepática (hepatotoxicidad)

Ketoconazol  (Nizoral) comprimidos puede causar lesión hepática, que puede potencialmente conducir a trasplante de hígado o la muerte. FDA ha revisado el recuadro de advertencia y añadió una recomendación en contra de su uso (contraindicaciones) en pacientes con enfermedad hepática, e incluyo nuevas recomendaciones para la evaluación y seguimiento de los pacientes por la potencial  toxicidad hepática.

Insuficiencia suprarrenal

Ketoconazol  (Nizoral)  comprimidos puede causar insuficiencia suprarrenal al disminuir la producción corporal de corticosteroides.

Interacciones medicamentosas

Ketoconazol  (Nizoral) comprimidos pueden interactuar con otros medicamentos y puede resultar en consecuencias graves y potencialmente peligrosa para la vida, como problemas del ritmo cardiaco.

ANTECEDENTES: Nizoral (ketoconazol) está indicado para el tratamiento de las infecciones por hongos cuando las alternativas no están disponibles o no se toleran. Las formulaciones tópicas de Nizoral no se han asociado con daño en el hígado, problemas suprarrenales, o las interacciones de drogas. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y geles aplicados a la piel, a diferencia de las tabletas de Nizoral, que se toman por vía oral.

RECOMENDACIÓN: Ketoconazol  (Nizoral)  comprimidos sólo deben usarse para el tratamiento de ciertas micosis que amenazan la vida cuando los beneficios potenciales superan a los riesgos y las opciones terapéuticas alternativas no están disponibles o son mal toleradas. Los profesionales sanitarios deben evaluar el estado del hígado del paciente antes de iniciar el tratamiento con ketoconazol oral, y deben controlar los niveles séricos de ALT durante el tratamiento. La función adrenal debe vigilarse en pacientes con insuficiencia adrenal o con función adrenal límite y en pacientes bajo períodos prolongados de estrés (cirugía mayor, cuidados intensivos, etc.). Deben revisarse todos los medicamentos concomitantes para evaluar el potencial desarrollo de interacciones medicamentosas con ketoconazol comprimidos.¹

Referencias

1.    FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. 26 July 2013 http://1.usa.gov/13pgalH

2.    European Medicines Agency recommends suspension of  marketing authorisations for oral ketoconazole. EMA/458028/2013. 26 July 2013  http://bit.ly/13TAwXD