Número Especial de la Revista Panamericana de Salud Pública: “Fortalecimiento de los Sistemas Regulatorios de Medicamentos y otras Tecnologías en la Región de las Américas”

 

OPS, 23 de junio de 2016

 

Fortalecimiento de los sistemas regulatorios de los medicamentos en la Región de las Américas

Etienne, Carissa F.; Califf, Robert (2016-05)

Una de las funciones básicas de la salud pública es la regulación en el ámbito de la salud. Cuando esta función se ejerce de manera eficaz, sirve para promover y proteger la salud de la población al asegurar la calidad, ...

Mejora de la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos en la Región de las Américas

Bolaños, Ricardo; Bond, Katherine; Child, Raquel; Coto, José Vicente; Cummings, Rudolph; Dellepiane, Nora; Fitzgerald, James; Parker, Cathy; Pereira, Patricia; Sánchez y Tépoz, Julio; Stergachis, Andy (2016-05)

En la Región de las Américas, el acceso a los medicamentos y otras tecnologías sanitarias constituye una prioridad para los países en su avance hacia el acceso universal a la salud y la cobertura universal de salud. Es ...

Propuesta de un modelo de gestión de medicamentos en indicaciones no registradas en Colombia

Vanegas, Egdda Patricia; Acosta, Ángela Patricia; Vaca González, Claudia Patricia; López Gutiérrez, José Julián; Pineda, Laura Angélica; Guzmán, Javier Humberto; Gaviria, Alejandro; Ruiz, Fernando (2016-05)

El uso de medicamentos en indicaciones no registradas (INR), conocido como uso “off-label”, es una práctica que genera problemas de uso racional y de acceso cuando no existen alternativas disponibles. Los sistemas de ...

Establishing a regulatory value chain model: An innovative approach to strengthening medicines regulatory systems in resource-constrained settings

Chahal, Harinder Singh; Kashfipour, Farrah; Susko, Matt; Feachem, Neelam Sekhri; Boyle, Colin (2016-05)

Medicines Regulatory Authorities (MRAs) are an essential part of national health systems and are charged with protecting and promoting public health through regulation of medicines. However, MRAs in resource-constrained ...

Sharing regulatory data as tools for strengthening health systems in the Region of the Americas

Sousa, Varley Dias; Ramalho, Pedro I.; Silveira, Dâmaris (2016-05)

Regulatory transparency is an imperative characteristic of a reliable National Regulatory Authority. In the region of the Americas, the process of building an open government is still fragile and fragmented across various ...

Fortalecimiento de la Red Panamericana de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos

Parisi, José María; Cairatti, Damián; Castro, José Luis (2016-05)

Objetivo. Los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (LOCM) cumplen un rol fundamental en el aseguramiento de la calidad. El objetivo de este trabajo es describir las acciones implementadas por la Organización ...

Cooperación Sur-Sur para el fortalecimiento de los laboratorios de control de medicamentos de la Comunidad del Caribe (CARICOM)

Parisi, José María; Castro, José Luis; Luque, María Celina; Spinetto, Marta; Saidón, Patricia; Fitzgerald, James (2016-05)

Objetivo. Describir los beneficios obtenidos a través de la cooperación Sur-Sur y Triangular, como una potencial herramienta para el fortalecimiento en el control de la calidad de los medicamentos en los Laboratorios ...

Iniciativas de convergência regulatória em saúde nas Américas: histórico, evolução e novos desafios

Silva, Ana Paula Jucá; Tagliari, Patrícia Oliveira Pereira (2016-05)

O presente artigo descreve a transformação das relações entre autoridades reguladoras de saúde em diversos foros internacionais, com especial enfoque na situação das Américas. Como outros setores, a saúde passou a enfrentar ...

Fifty years of the European medicines regulatory network: reflections for strengthening intra-regional cooperation in the Region of the Americas

Allchurch, Martin Harvey; Barbano, Dirceu Brás Aparecido; Pinheiro, Marie-Hélène; Lazdin-Helds, Janis (2016-05)

This report considers how the experience of the European regulatory system might be applied to help strengthen the regulatory systems for medicines in the Region of the Americas. The work of the European Medicines Agencies ...

Fortalecimiento de la regulación sanitaria en las Américas: las autoridades reguladoras de referencia regional

Ojeda, Lisette Pérez; Cristiá, Rafael Pérez (2016-05)

La reglamentación y garantía de calidad de las tecnologías sanitarias es un elemento crucial en el desarrollo de las políticas farmacéuticas nacionales y son las autoridades reguladoras nacionales las encargadas de ...

Experiencias y desafíos actuales para el Programa Regulador de Equipos Médicos en Cuba

Martínez Pereira, Dulce María; Álvarez Rodríguez, Yadira; Cedeño Valdés, Yamila; Delgado Ribas, Silvia (2016-05)

La actividad reguladora relacionada con los equipos médicos en Cuba se ejerce mediante un sistema basado en el Programa Regulador de Equipos Médicos para garantizar la seguridad, eficacia y efectividad de estas tecnologías ...

Regulatory convergence and harmonization: barriers to effective use and adoption of common standards

Pombo, María Luz; Porrás, Analía; Saidon, Patricia Claudia; Cascio, Stephanie M. (2016-05)

Objective. To evaluate 1) the level of use and adoption of eight Technical Documents (TDs) published by the Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization (PANDRH) member states and 2) identify the hurdles that ...

Centro regulador de medicamentos de la Alianza Bolivariana de Nuestros Pueblos de América (ALBAMED): nueva iniciativa de integración reguladora

Sánchez González, Celeste Aurora (2016-05)

Objetivo. Revisar, organizar y compartir la experiencia de las autoridades reguladoras de los países incorporados a un proyecto de la Alianza Bolivariana de Nuestros Pueblos de América (ALBA) para crear un centro regulador ...

Regionalization as an approach to regulatory systems strengthening: a case study in CARICOM member states

Preston, Charles; Chahal, Harinder S.; Porrás, Analia; Cargill, Lucette; Hinds, Maryam; Olowokure, Babatunde; Cummings, Rudolph; Hospedales, James (2016-05)

Improving basic capacities for regulation of medicines and health technologies through regulatory systems strengthening is particularly challenging in resource-constrained settings. “Regionalization”—an approach in which ...

A regulação sanitária brasileira como parte da política de saúde: lacunas e desafios

Maia, Christiane; Guilhem, Dirce (2016-05)

Objetivo. Apresentar e discutir os principais desafios à regulação sanitária manifestos na política de saúde brasileira estabelecida no âmbito federal. Métodos. Para o presente estudo qualitativo, alicerçado na análise ...

Situación de la regulación de los dispositivos médicos en la Región de las Américas

Enríquez, Nilda; Álvarez, Yadira; Martínez, Dulce María; Pérez, Ana; Lemgruber, Alexandre (2016-05)

Objetivo. Describir y analizar la situación actual y los desafíos de la regulación de dispositivos médicos en la Región de las Américas, así como presentar los resultados del Mapeo Regional, los avances en la construcción ..

Fluoroquinolonas. FDA aconseja restringir su uso para ciertas infecciones sin complicaciones; efectos secundarios discapacitantes

FDA, 12 de mayo de 2016

Aviso de seguridad

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) advierte que los efectos secundarios graves relacionados con los medicamentos antibacterianos a base de fluoroquinolonas por lo general superan los beneficios para los pacientes con sinusitis, bronquitis e infecciones del tracto urinario sin complicaciones para los que existen otras opciones de tratamiento. En el caso de los pacientes con estos padecimientos, las fluoroquinolonas deben reservarse para aquellos que no tienen opciones alternativas de tratamiento.
Una evaluación de seguridad de la FDA ha demostrado que las fluoroquinolonas, cuando se usan de manera sistémica (ya sea en forma de comprimidos, cápsulas o inyecciones), están relacionadas con graves efectos secundarios discapacitantes y potencialmente permanentes que pueden presentarse juntos. Estos efectos secundarios pueden involucrar los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central.
Como resultado, estamos exigiendo la actualización de la etiqueta de información farmacológica y la guía para el paciente de todos los medicamentos antibacterianos a base de fluoroquinolonas para que reflejen esta nueva información de seguridad. Continuamos investigando los problemas de seguridad que involucran a las fluoroquinolonas y mantendremos al público al tanto de cualquier información adicional conforme vaya estando disponible.
Los pacientes deben comunicarse con su profesional de la salud de inmediato si experimentan efectos secundarios graves mientras toman el medicamento a base de fluoroquinolonas. Algunos indicios y síntomas de efectos secundarios graves son dolor de tendones, articulaciones y músculos; una sensación punzante o de "hormigueo"; confusión; y alucinaciones. Los pacientes deben hablar con su profesional de la salud si tienen alguna pregunta o inquietud.
Los profesionales de la salud deben suspender el tratamiento sistémico con fluoroquinolonas de inmediato si un paciente presenta efectos secundarios graves, y cambiar a un medicamento antibacteriano sin fluoroquinolonas para completar su curso de tratamiento.
Los fármacos a base de fluoroquinolonas funcionan eliminando o impidiendo el crecimiento de bacterias que pueden causar enfermedades (vea la Lista de fluoroquinolonas aprobadas por la FDA y actualmente disponibles para su uso sistémico).
Anteriormente dimos a conocer información de seguridad relacionada con medicamentos antibacterianos a base de fluoroquinolonas de uso sistémico en agosto de 2013 yjulio de 2008. Los problemas de seguridad descritos en este Comunicado sobre la seguridad de los medicamentos también se abordaron en una reunión de la Comisión Consultiva de la FDA de noviembre de 2015.
Instamos a los profesionales de la salud y a los pacientes a informar al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos secundarios que involucren a los medicamentos antibacterianos a base de fluoroquinolonas o de otra clase, usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice "Comuníquese con la FDA".

Lista de medicamentos antibacterianos a base de fluoroquinolonas aprobados por la FDA y actualmente disponibles para su uso sistémico

Nombre comercial	Ingrediente activo
Avelox	Moxifloxacina+
Cipro	Ciprofloxacina+
Cipro de liberación prolongada*	Ciprofloxacina de liberación prolongada+
Factive	Gemifloxacina+
Levaquin	Levofloxacino+
Moxifloxacin inyectable	Moxifloxacina
Ofloxacin*	Ofloxacino

Enlace original de la Comunicación de seguridad
http://1.usa.gov/1NAq9BQ

Olanzapina (Zyprexa, Zyprexa Zydis, Zyprexa Relprevv y Symbyax): FDA advierte de reacciones de la piel poco comunes, pero graves asociadas con su uso

FDA, 10 de mayo de 2016

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) advierte que el fármaco antipsicótico olanzapina puede causar una reacción cutánea poco común, pero grave, que puede avanzar y afectar otras partes del cuerpo. Estamos añadiendo una nueva advertencia a la etiqueta de información farmacológica de todos los productos que contienen olanzapina, la cual describe esta grave afección conocida como síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).

Los pacientes que toman productos que contienen olanzapina y manifiestan una fiebre acompañada de sarpullido e inflamación de los ganglios linfáticos, o inflamación del rostro, deben procurar atención médica de inmediato. La combinación de estos síntomas, de conjunto, se presenta comúnmente en el síndrome DRESS. Aborde cualquier pregunta o inquietud que tenga con su profesional de la salud. No deje de tomar la olanzapina ni cambie de dosis sin antes consultar con su profesional de la salud. Dejar de tomar la medicina de golpe puede ser perjudicial si no lo hace bajo la supervisión directa de su profesional de la salud.

Los profesionales de la salud deben suspender de inmediato el tratamiento con olanzapina si se sospecha la presencia del síndrome DRESS. Al prescribir el medicamento, explique a sus pacientes los indicios y los síntomas de las reacciones cutáneas severas, e indíqueles cuándo es que deben procurar atención médica inmediata.

La olanzapina es una medicina antipsicótica utilizada para tratar dos trastornos de salud mental: la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Puede atenuar las alucinaciones, en las cuales la persona escucha o ve cosas que no existen, y otros síntomas psicóticos, tales como el pensamiento desorganizado. La olanzapina está disponible con los nombres comerciales de Zyprexa, Zyprexa Zydis, Zyprexa Relprevv y Symbyax, así como también en versiones genéricas.

Es posible que el síndrome DRESS empiece como un sarpullido que puede extenderse por todo el cuerpo. Puede incluir fiebre e inflamación de los ganglios linfáticos, e inflamación del rostro. También eleva a un nivel más alto de lo normal el número de ciertos glóbulos blancos llamados eosinófilos, lo cual pueden causar inflamación o hinchazón. El síndrome DRESS puede lesionar órganos tales como el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón o el páncreas, y puede conducir a la muerte.

Una búsqueda en la base de datos del Sistema de Denuncia de Efectos Adversos de la FDA (FAERS, por sus siglas en inglés) identificó 23 casos de síndrome DRESS de los que se informó con el uso de la olanzapina en todo el mundo desde 1996, cuando se aprobó el primer producto que contenía este fármaco. El FAERS únicamente incluye las denuncias presentadas ante la FDA, así que es probable que haya casos adicionales que desconozcamos. El síndrome DRESS se presentó en un paciente que estaba tomando olanzapina y falleció; sin embargo, este paciente estaba tomando varios medicamentos que también pudieron haber contribuido a la muerte (véase la Síntesis de los datos).

Instamos a los profesionales de la salud, a los pacientes y a los encargados de su cuidado a informar al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos secundarios que involucren a la olanzapina (Zyprexa, Zyprexa Zydis, Zyprexa Relprevv y Symbyax, así como sus versiones genéricas) o a otros medicamentos, usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.

Datos sobre la olanzapina

• La olanzapina es una medicina antipsicótica atípica utilizada para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar (episodios mánicos o mixtos). Para el trastorno bipolar, la olanzapina puede utilizarse sola o en combinación con otros fármacos.
• La olanzapina puede atenuar las alucinaciones, en las cuales la persona escucha o ve cosas que no existen, y otros síntomas psicóticos, tales como el pensamiento desorganizado. La olanzapina también puede mitigar la manía del trastorno bipolar de tipo I.
• La olanzapina es comercializada con los nombres comerciales de Zyprexa, Zyprexa Zydis, Zyprexa Relprevv y Symbyax, así como en versiones genéricas.
• Los fármacos olanzapina y fluoxetina se comercializan en la forma de un producto combinado que lleva el nombre comercial de Symbyax, y sus versiones genéricas, para el tratamiento de los episodios de depresión relacionados con el trastorno bipolar de tipo I, así como de la depresión que otros tratamientos no hayan podido paliar de manera satisfactoria.
• Entre los efectos secundarios comunes de la olanzapina están: somnolencia, cansancio, aumento de peso, aumento del apetito, presión arterial baja, mareos, rigidez muscular, agitación, estreñimiento, boca seca, y temblores o estremecimientos.
• En 2015 se surtieron aproximadamente 4.1 millones recetas de olanzapina de formulación oral, y a cerca de 849,000 pacientes se les dispensó una prescripción de este fármaco en farmacias de venta externa de los Estados Unidos.¹

^{Información adicional para los pacientes y los encargados de su cuidado}

• El tratamiento con olanzapina puede causar una reacción cutánea poco común, pero grave, que puede extenderse para cubrir gran parte del cuerpo. Los pacientes también pueden manifestar fiebre, sarpullido, inflamación de los ganglios linfáticos o inflamación del rostro. La combinación de síntomas, de conjunto, se conoce como síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).
• Se añadirá una nueva advertencia a las etiquetas de todos los medicamentos que contienen olanzapina describiendo el síndrome DRESS.
• Llame a su(s) profesional(es) de la salud y procure atención médica inmediata si presenta alguno de los siguientes síntomas:
  • Erupciones de la piel
  • Fiebre
  • Rostro hinchado
  • Ganglios linfáticos inflamados
• Para que funcione como es debido, la olanzapina debe tomarse todos los días, según la prescripción.
• No deje de tomar la olanzapina ni cambie de dosis sin antes consultar con su profesional de la salud. Dejar de tomar la medicina de golpe puede ser perjudicial si no lo hace bajo la supervisión directa de su profesional de la salud.
• Lea la Guía para el paciente que recibirá junto con su prescripción de olanzapina, la cual explica los riesgos que conlleva su uso.
• Aborde con su profesional de la salud cualquier pregunta o inquietud que tenga sobre la olanzapina.

^{Información adicional para los profesionales de la salud}

• Se ha informado de una hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés), una reacción cutánea grave y poco común que se presenta acompañada de una hipersensibilidad a los fármacos que contienen eosinofilia, así como de síntomas e indicios de carácter sistémico, en pacientes tratados con medicamentos que contienen olanzapina. Los pacientes pueden presentar una fiebre acompañada de sarpullido y adenopatías. El perfil del síndrome DRESS también puede incluir hepatitis, miocarditis, pericarditis, nefritis, pancreatitis y neumonitis.
• Se añadirá una nueva advertencia a las etiquetas de todos los medicamentos que contienen olanzapina describiendo el síndrome DRESS.
• Al prescribir olanzapina, informe a los pacientes del riesgo de padecer el síndrome DRESS, una reacción cutánea grave que puede presentarse con el tratamiento.
• Explique a sus pacientes cuáles son los síntomas e indicios del síndrome DRESS, e indíqueles cuándo deben procurar atención médica inmediata en caso de presentarse.
• El síndrome DRESS consiste en la manifestación de tres o más de los siguientes síntomas:
  • Reacción cutánea (tal como sarpullido o dermatitis exfoliativa)
  • Eosinofilia
  • Fiebre
  • Adenopatías
  • Una o más complicaciones sistémicas, tales como hepatitis, miocarditis, pericarditis, pancreatitis, nefritis y neumonitis.
• Si se sospecha la presencia del síndrome DRESS, el tratamiento con olanzapina debe suspenderse de inmediato.
• El síndrome DRESS es una reacción potencialmente fatal a un medicamento, con un índice de mortalidad de hasta el 10%. La patogénesis del síndrome DRESS es incierta; sin embargo, se cree que es consecuencia de una combinación de factores genéticos e inmunitarios, tales como defectos de desintoxicación en la vía metabólica que sigue el fármaco, resultando en la formación de metabolitos tóxicos y una respuesta inmunitaria. La reactivación de infecciones virales (el virus del herpes [VHH-6 o VHH-7]) o del virus de Epstein-Barr (VEB) también puede influir, al inducir o amplificar la reacción inmunitaria.
• Actualmente no existe ningún tratamiento específico para el síndrome DRESS. Las maneras importantes de controlar esta afección son la detección oportuna del síndrome, la interrupción del agente irritante lo antes posible y los cuidados paliativos. En los casos en los que muchos órganos se vean afectados debe considerarse la opción de recurrir a un tratamiento con corticoides sistémicos.

Síntesis de los datos

Una búsqueda en la base de datos del Sistema de Denuncia de Efectos Adversos de la FDA (FAERS, por sus siglas en inglés) identificó 23 casos de síndrome DRESS de los que se informó con el uso de la olanzapina en todo el mundo desde 1996, cuando se aprobó el primer producto que contenía este fármaco. De los 23 casos que sustentaban una relación entre la olanzapina y el síndrome DRESS, uno fue mortal. La mediana de tiempo hasta la manifestación del síndrome en los 23 casos fue de 19 días después de iniciado el tratamiento con olanzapina, con una mediana de duración de dicho tratamiento de 2 meses. La mediana de la dosis de olanzapina indicada fue de 20 mg al día, pero se informó de la manifestación del síndrome DRESS con dosis tan bajas como 5 mg por día.

Con respecto al caso fatal que tuvo qué ver con el síndrome DRESS, la autopsia atribuyó el fallecimiento a una insuficiencia cardiaca aguda relacionada con la olanzapina. Durante la hospitalización, el paciente tuvo un episodio inicial del síndrome DRESS, seguido de una recaída.

En todos los 22 casos no fatales se informó de consecuencias graves, y en 18 hubo que hospitalizar. En uno se informó de la recurrencia del síndrome DRESS luego de reiniciar el tratamiento con olanzapina. En nueve de los casos se informó que los síntomas desaparecieron por completo tras suspenderse el tratamiento con olanzapina. Además, en seis de los casos se informó que la prueba de confirmación arrojó resultados positivos propios de las reacciones a la olanzapina. Las pruebas incluyeron la de estimulación de linfocitos para la detección de reacciones medicamentosas, la del parche, la de transformación linfoblástica, entre otras pruebas diagnósticas para la detección de alergias. Es posible que se presenten reacciones cruzadas entre la olanzapina y otros fármacos reconocidos como causantes del síndrome DRESS debido a similitudes estructurales.

El síndrome DRESS es una reacción potencialmente fatal a un medicamento, con un índice de mortalidad de hasta el 10%. La patogénesis del síndrome DRESS es incierta; sin embargo, se cree que es causado por una combinación de factores genéticos e inmunitarios, tales como defectos de desintoxicación en la vía metabólica que sigue el fármaco, resultando en la formación de metabolitos tóxicos y una respuesta inmunitaria. La reactivación de infecciones virales (el virus del herpes [VHH-6 o VHH-7]) o del virus de Epstein-Barr (VEB) también puede influir, al inducir o amplificar la reacción inmunitaria.²

Actualmente no existe ningún tratamiento específico para el síndrome DRESS. La clave para controlar esta afección son la detección oportuna del síndrome, la interrupción del agente causal lo antes posible y los cuidados paliativos. En los casos en los que muchos órganos se vean afectados debe considerarse la opción de recurrir a un tratamiento con corticoides sistémicos.²

^Referencias

1. Fuente: IMS Health, National Prescription Audit (NPA™) y Total Patient Tracker (TPT); extractos de abril de 2016. Los datos de prescripción y para el paciente no incluyen las formulaciones de olanzapina inyectables.
2. Husain, Z.; Reddy, B.Y.; y Schwartz, R.A. DRESS syndrome: Part II (Síndrome DRESS: Parte II). Management and therapeutics (Control y terapia). Journal of the American Academy of Dermatology, mayo de 2013; 68(5):709.e1-9.

Alerta original en http://1.usa.gov/1rWiQKH

Aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada): nuevos problemas de deseos compulsivos o incontrolables

FDA , 3 de mayo de 2016

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) advierte que se ha informado de deseos compulsivos o incontrolables de apostar, atracarse de comida, comprar y tener relaciones sexuales con el uso del fármaco antipsicótico aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada y sus versiones genéricas). Y se informó que estas ansias incontrolables cesaban cuando dejaba de tomarse el medicamento o la dosis se reducía. Estos problemas con el control de los impulsos son poco comunes, pero pueden acarrear daños para el paciente y para los demás si no se les identifica.

Aunque la ludopatía o adicción patológica al juego está catalogada como uno de los efectos secundarios de los que se informa en las actuales etiquetas del aripiprazol, esa descripción no refleja a cabalidad la naturaleza del riesgo de perder el control de los impulsos que identificamos. Además hemos advertido otros comportamientos compulsivos relacionados con el aripiprazol, tales como comer, hacer compras y realizar actos sexuales compulsivamente. Estos comportamientos compulsivos pueden afectar a cualquier persona que esté tomando la medicina. En consecuencia, estamos añadiendo nuevas advertencias acerca de todos estos comportamientos compulsivos a la etiqueta de información farmacológica y la Guía para el paciente de todos los productos de aripiprazol.

Los pacientes y los encargados de su cuidado deben estar alertas a la manifestación de deseos y comportamientos incontrolables y excesivos mientras estén tomando aripiprazol. Es importante hablar con un profesional de la salud lo antes posible si usted o un miembro de su familia experimentan cualquiera de estos deseos incontrolables, a fin de evitar o limitar posibles daños. Los pacientes no deben dejar de tomar el medicamento a base de aripiprazol sin antes consultar con su profesional de la salud.

Los profesionales de la salud deben advertir a los pacientes y a los encargados de su cuidado del riesgo de sufrir estos deseos incontrolables cuando prescriba el aripiprazol, y preguntar específicamente a los pacientes sobre cualquier impulso inédito o creciente que presenten mientras estén siendo tratados con este fármaco. Vigile de cerca los deseos incontrolables nuevos o progresivos de los pacientes con un riesgo mayor de presentar problemas de control de sus impulsos. Estos incluyen a aquellos con antecedentes personales o familiares de trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de control de los impulsos, trastorno bipolar, personalidad impulsiva, alcoholismo, drogadicción y otros comportamientos adictivos. Considere la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento si se presentan tales deseos.

El aripiprazol se usa para tratar ciertos trastornos mentales, entre ellos la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el síndrome de Tourette y la irritabilidad relacionada con los trastornos del espectro autista. También puede usarse en combinación con antidepresivos para tratar la depresión. El aripiprazol puede atenuar las alucinaciones y otros síntomas psicóticos, tales como el pensamiento desorganizado. Y puede estabilizar el estado de ánimo, combatir la depresión y atenuar los tics del síndrome de Tourette.

El aripiprazol está disponible con los nombres comerciales de Abilify, Abilify Maintena y Aristada, así como también en versiones genéricas.

Una búsqueda realizada en la base de datos del Sistema de Denuncia de Efectos Adversos de la FDA (FAERS, por sus siglas en inglés) y en publicaciones médicas para los 13 años transcurridos desde la aprobación del primer producto a base de aripiprazol (Abilify) en noviembre de 2002, identificó un total de 184 casos de denuncia en los que había un nexo entre el uso de aripiprazol y ciertos problemas para controlar los impulsos. En los Estados Unidos hubo 167 casos, que incluyeron tanto a niños como a adultos. La adicción patológica al juego fue el más común (164 casos), pero también se informó de otros comportamientos compulsivos como comer, gastar o comprar, y adoptar comportamientos sexuales de manera compulsiva (véase la Síntesis de los datos). El FAERS únicamente incluye las denuncias presentadas ante la FDA, así que quizás haya casos adicionales que desconocemos. Como marco de referencia de estos incidentes relacionados con medicamentos, a aproximadamente 1.6 millones pacientes se les surtió una receta de aripiprazol en farmacias de venta externa de los Estados Unidos en 2015.1

En la mayoría de los casos, pacientes que no tenían antecedentes previos de comportamientos compulsivos experimentaban estos deseos incontrolables únicamente después de iniciar el tratamiento con aripiprazol. Días a semanas después de reducirse la dosis o de suspenderse el tratamiento con aripiprazol, estos deseos incontrolables desaparecían.

Instamos enérgicamente a los profesionales de la salud, a los pacientes y a los encargados de su cuidado a informar al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos secundarios que involucren al aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada) y otros fármacos, usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.

Datos sobre el aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada)

• El aripiprazol se usa para tratar ciertos trastornos mentales, tales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el síndrome de Tourette y la irritabilidad relacionada con los trastornos del espectro autista. También puede usarse en combinación con antidepresivos para tratar la depresión.
• El aripiprazol puede atenuar las alucinaciones y otros síntomas psicóticos, tales como el pensamiento desorganizado. Y puede estabilizar el estado de ánimo, combatir la depresión y atenuar los tics del síndrome de Tourette.
• El aripiprazol es un antipsicótico atípico; sin embargo, funciona de manera un poco diferente a otros medicamentos de su clase. La mayoría de los antipsicóticos atípicos bloquean más completamente los receptores de dopamina del cerebro, en tanto que el aripiprazol sólo obstruye la actividad de estos receptores de manera parcial.
• El aripiprazol está disponible con los nombres comerciales de Abilify, Abilify Maintena y Aristada, así como también en versiones genéricas.
• Los efectos secundarios comunes del aripiprazol incluyen: mareo, aturdimiento, somnolencia, exceso de saliva/babeo, vista borrosa, aumento de peso, estreñimiento, sentir la necesidad de moverse constantemente y problemas para dormir.
• En 2015 se surtieron aproximadamente 7.7 millones de recetas de aripiprazol de formulación oral, y a cerca de 1.6 millones de pacientes se les dispensó una prescripción de este fármaco en farmacias de venta externa de los Estados Unidos.1

Información adicional para los pacientes y los encargados de su cuidado

• Se ha informado de problemas de control de los impulsos poco comunes, pero serios, tales como una adicción patológica al juego, así como comer, comprar y adoptar comportamientos sexuales compulsivos, en pacientes tratados con aripiprazol. Estos comportamientos incontrolables y exacerbados pueden acarrear un daño para el paciente y para los demás si no se les detecta. Y se informa que estas ansias incontrolables cesan cuando deja de tomarse el medicamento o la dosis se reduce.
• Hable con su profesional de la salud de inmediato si usted o un miembro de su familia manifiestan unas ansias inéditas o crecientes de apostar, adoptar comportamientos sexuales, gastar de manera descontrolada, hartarse o comer de manera compulsiva, u otros deseos que parezcan fuera de lo común, mientras esté tomando aripiprazol. Los pacientes no deben dejar de tomar el medicamento a base de aripiprazol sin antes consultar con su profesional de la salud.
• Lea la Guía para el paciente que recibirá junto con su prescripción de aripiprazol, la cual explica los riesgos que conlleva su uso.
• Hable con su profesional de la salud si tiene alguna pregunta o inquietud acerca del aripiprazol.
• Informe de cualquier efecto secundario del aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada y sus versiones genéricas) a su profesional de la salud y al programa MedWatch de la FDA, usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.

Información adicional para los profesionales de la salud
Se ha informado de problemas serios de control de los impulsos, en especial una adicción patológica al juego, en pacientes tratados con aripiprazol. Y se informa que estas ansias incontrolables cesan cuando deja de tomarse el medicamento o la dosis se reduce.
Entre otros deseos incontrolables de los que se informó con una frecuencia menor que las ganas de apostar están: comer o hartarse, gastar o comprar, y adoptar comportamientos sexuales de manera compulsiva, así como otros deseos con características impulsivas y compulsivas.
Advierta a los pacientes y a los encargados de su cuidado de la posibilidad de presentar estos deseos incontrolables cuando prescriba el aripiprazol, y pregunte específicamente a los pacientes sobre cualquier impulso inédito o creciente que presenten mientras estén siendo tratados con este fármaco.
Aconseje a los pacientes hablar con su profesional de la salud de inmediato si presentan comportamientos impulsivos o compulsivos inéditos o crecientes mientras estén en tratamiento.
Considere la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento con aripiprazol si un paciente presenta comportamientos impulsivos o compulsivos inéditos o crecientes.
Inste a los pacientes a leer la Guía para el paciente que reciben junto con las prescripciones de aripiprazol.
Informe al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos adversos que involucren al aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena, Aristada y sus versiones genéricas) usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.

Síntesis de los datos
Una búsqueda realizada en la base de datos del Sistema de Denuncia de Efectos Adversos de la FDA (FAERS, por sus siglas en inglés) y en publicaciones médicas, desde que se aprobó el primer producto a base de aripiprazol (Abilify) en noviembre de 2002, hasta mediados de enero de 2016, identificó 184 casos de denuncia (167 en el FAERS y 17 en publicaciones médicas) indicando que existe un nexo entre el aripiprazol y ciertos problemas para controlar los impulsos. Entre los problemas específicos para controlar los impulsos de los que se informó están: adicción patológica a las apuestas (n=164); comportamiento sexual compulsivo (n=9); compras compulsivas (n=4); comer de manera compulsiva (n=3); y varios problemas para controlar los impulsos (n=4).
En todos los 167 casos del FAERS se informó que los pacientes experimentaron deseos inéditos que llevaron a comportamientos compulsivos, únicamente después de iniciar el tratamiento con aripiprazol, y días a semanas después de reducir la dosis o suspender el tratamiento, todos los 167 pacientes informaron que estos intensos deseos desaparecieron. Antes de iniciar el tratamiento con aripiprazol ninguno de los 167 pacientes tenía antecedentes de adicción patológica al juego, ni de adoptar comportamientos sexuales, comer hasta el hartazgo o comprar de manera compulsiva. Ninguno de los 167 pacientes padecía tampoco un trastorno de drogadicción (incluyendo de alcoholismo) ni síntomas de manía (tales como habla acelerada, megalomanía o una necesidad menor de dormir) concurrentes al momento de manifestar los problemas para controlar sus impulsos. Los motivos para el tratamiento con aripiprazol de los que se informó en estos casos incluyeron, pero no se limitaron a, trastornos esquizoafectivos, de esquizofrenia, del ánimo bipolar, de depresión profunda y de ansiedad.
Todos los 17 casos dados a conocer en publicaciones médicas contenían información al efecto de que el comportamiento compulsivo desaparecía por completo cuando el tratamiento con aripiprazol era suspendido, y en cuatro de ellos se informó del retorno de estos comportamientos al reiniciarse el tratamiento. Estos cuatro casos describían una íntima relación temporal, de días o semanas, entre el inicio del tratamiento con aripiprazol y la manifestación de un comportamiento hipersexual (n=3) o una adicción patológica al juego (n=1). Los pacientes que experimentaron un comportamiento hipersexual notaron esto cuando recién iniciaron el tratamiento con aripiprazol, resolviéndose después de suspender el uso del fármaco, para aparecer de nuevo después de reiniciarlo. En el caso que describe la adicción patológica al juego, el paciente empezó a apostar cada vez más después de iniciar el tratamiento con aripiprazol. El paciente pudo moderar de manera significa su adicción al juego después de suspender el uso del fármaco, pero los deseos incontrolables de apostar regresaron después de reiniciar el tratamiento con aripiprazol.

Referencias
1. IMS Health, National Prescription Audit (NPA) y Total Patient Tracker (TPT), 2005; extraído de APR 216.

Alerta original en
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM498825.pdf

Medicamentos que contienen metformina: Advertencias revisadas para ciertos pacientes con disminución de la función renal

FDA, 8 de abril de 2016
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) está exigiendo cambios al etiquetado con respecto a las recomendaciones para las medicinas para la diabetes que contienen metformina, a fin de ampliar el uso de este fármaco en ciertos pacientes con una función renal deteriorada. La etiqueta actual advierte contra el uso de la metformina en algunos pacientes cuyos riñones no funcionan normalmente. Se nos pidió1, 2 analizar numerosos estudios médicos sobre la seguridad en el uso de la metformina en pacientes con problemas de funcionamiento renal de leves a moderados,3-14 así como cambiar la medición de la función renal de la etiqueta de información farmacológica que se usa para determinar si un paciente puede o no recibir este medicamento. Hemos concluido nuestro análisis y estamos exigiendo cambios al etiquetado de todas las medicinas que contienen metformina para que refleje esta nueva información.


Los profesionales de la salud deben acatar las recomendaciones más recientes al momento de recetar medicinas que contienen metformina a pacientes con una función renal deficiente. Los pacientes deben consultar con su profesional de la salud si tienen alguna pregunta o inquietud acerca de tomar metformina.
Las medicinas que contienen metformina sólo están disponibles por prescripción médica, y se usan junto con ejercicio y una dieta para reducir los niveles de azúcar en la sangre en pacientes con diabetes de tipo 2. Cuando se deja sin tratar, la diabetes de tipo 2 puede ocasionar problemas graves, incluyendo ceguera, daños renales y nerviosos, y cardiopatías. Las medicinas que contienen metformina están disponibles como productos de un solo ingrediente y también en combinación con otros fármacos utilizados para tratar la diabetes (ver las Medicinas que contienen metformina aprobadas por la FDA). La etiqueta de información farmacológica actual advierte contra el uso de la metformina en algunos pacientes cuyos riñones no funcionan normalmente porque puede aumentar el riesgo de que se presente una afección grave y potencialmente mortal llamada acidosis láctica, la cual consiste en una acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre.
Hemos concluido el análisis de los estudios dados a conocer en publicaciones médicas al efecto de que la metformina se puede usar de manera segura en pacientes con una deficiencia leve de la función renal y en algunos pacientes con una deficiencia moderada.3-6 Estamos exigiendo cambios en el etiquetado de la metformina para que refleje esta nueva información y proporcione recomendaciones específicas sobre el uso del fármaco en estos pacientes.
También estamos recomendando que la medición de la función renal usada para determinar si un paciente puede o no recibir la metformina cambie, de una apoyada en un sólo parámetro de laboratorio (la concentración de creatinina en la sangre), a una que ofrezca un mejor estimado de la función de los riñones en pacientes con insuficiencia renal (es decir, la ecuación de la tasa de filtración glomerular estimada o TFGe).
Los profesionales de la salud y los pacientes deben informar al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos secundarios que involucren a la metformina o a otros medicamentos, usando la información del recuadro que aparece al final de esta página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.

Medicinas que contienen metformina aprobadas por la FDA*

Nombre comercial	Ingrediente(s) activo(s)
Actoplus Met	metformina y pioglitazona
Actoplus Met XR	metformina y pioglitazona de liberación prolongada
Avandamet	metformina y rosiglitazona
Fortamet	metformina de liberación prolongada
Glucophage	metformina
Glucophage XR	metformina de liberación prolongada
Glucovance	metformina y gliburida
Glumetza	metformina de liberación prolongada
Invokamet	metformina y canagliflozina
Janumet	metformina y sitagliptina
Janumet XR	metformina y sitagliptina de liberación prolongada
Jentadueto	metformina y linagliptina
Kazano	metformina y alogliptina
Kombiglyze XR	metformina y saxagliptina de liberación prolongada
Prandimet	metformina y repaglinida
Riomet	metformina
Synjardy	metformina y empagliflozina
Xigduo XR	metformina y dapagliflozina de liberación prolongada

Datos sobre la metformina

• Las medicinas que contienen metformina sólo están disponibles por prescripción médica, y se usan junto con ejercicio y una dieta para tratar la diabetes de tipo 2.
• La metformina ayuda a controlar el nivel de azúcar en la sangre de varias maneras, entre ellas ayudando al cuerpo a responder mejor a la insulina que produce de manera natural, y reduciendo la cantidad de azúcar que el hígado produce y la que los intestinos absorben de los alimentos.
• La metformina está disponible como un producto de un solo ingrediente y también en combinación con otros fármacos utilizados para tratar la diabetes (ver las Medicinas que contienen metformina aprobadas por la FDA). • Los efectos secundarios comunes de la metformina incluyen diarrea, náusea y malestar estomacal.
• Aunque no es común, el uso de la metformina puede reducir el nivel de azúcar en la sangre si los pacientes no comen lo suficiente, si beben alcohol o si toman otras medicinas para reducir el azúcar en la sangre.
• En 2014, las farmacias de venta externa de los Estados Unidos surtieron ya sea metformina recetada o un producto combinado que la contiene a aproximadamente 14.4 millones de pacientes individuales.¹⁵
  

Información adicional para los pacientes

•  La FDA está exigiendo a los fabricantes que actualicen la etiqueta de información farmacológica de los medicamentos que contienen metformina para indicar que este fármaco puede usarse con seguridad en algunos pacientes cuyos riñones no funcionan normalmente. Estamos efectuando este cambio tras analizar estudios que demuestran la seguridad de la metformina en pacientes con problemas renales de leves a moderados3-6 (ver las Medicinas que contienen metformina aprobadas por la FDA).
• Antes de tomar una medicina con metformina, informe a su médico si tiene problemas renales graves o si va a inyectársele una tinción en la vena para un procedimiento radiológico.
• No tome metformina si tiene problemas renales graves.
• Lea el Prospecto o la Guía para el paciente que se le entrega junto con la prescripción de la medicina que contiene la metformina; éstos explican los beneficios y los riesgos relacionados con el uso del medicamento.
• Hable con su profesional de la salud si tiene alguna pregunta o inquietud acerca de la metformina.
• Informe al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos secundarios de la metformina u otros medicamentos usando la información del recuadro que aparece al final de esta página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.
  

Información adicional para los profesionales de la salud

• La FDA está exigiendo a los fabricantes que actualicen la etiqueta de los medicamentos que contienen metformina para indicar que estos productos pueden usarse con seguridad en pacientes con problemas renales de leves a moderados (ver las Medicinas que contienen metformina aprobadas por la FDA).
• También estamos exigiendo a los fabricantes que actualicen la etiqueta para recomendar que la medición de la función renal usada para determinar si un paciente puede o no recibir metformina cambie, de una apoyada en un sólo parámetro de laboratorio (la concentración de creatinina en la sangre), a una que ofrezca un mejor estimado de la función renal (es decir, la ecuación de la tasa de filtración glomerular estimada o TFGe). Esto es porque además de la concentración de creatinina en la sangre, la tasa de filtración glomerular toma en consideración parámetros adicionales que son importantes, tales como la edad, el sexo, la raza o el peso del paciente.
•  Las recomendaciones de etiquetado acerca de cómo y cuándo medir la función renal en pacientes que reciben metformina incluirán la siguiente información:
• Antes de iniciar el tratamiento con metformina, obtenga la TFGe del paciente.
• La metformina está contraindicada para los pacientes con una TFGe por debajo de los 30 ml/minuto/1.73 m2.
• No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina en pacientes con una TFGe de entre 30 y 45 ml/minuto/1.73 m2.
• Obtenga una TFGe por lo menos una vez al año para todos los pacientes que estén tomando metformina. En los pacientes con un riesgo mayor de presentar insuficiencia renal, tales como los ancianos, la función de los riñones debe evaluarse con más frecuencia.
• En los pacientes que toman metformina y cuya TFGe más adelante cae por debajo de los 45 ml/minuto/1.73 m2, evalúe las ventajas y los riesgos de continuar el tratamiento. Suspenda el uso de la metformina si más adelante la TFGe del paciente cae por debajo de los 30 ml/minuto/1.73 m2.
• Suspenda el uso de la metformina al momento o antes de un procedimiento con un medio de contraste yodado en pacientes con una TFGe de entre 30 y 60 ml/minuto/1.73 m2, en pacientes con un historial de enfermedades hepáticas, alcoholismo o insuficiencia cardiaca, o en pacientes a los que se les administrará un medio de contraste yodado intrarterial. Evalúe de nuevo la TFGe 48 horas después del procedimiento espectroscópico; reinicie el tratamiento con metformina si la función renal es estable.
• Inste a los pacientes a leer el Prospecto o la Guía para el paciente que se les entrega junto con la prescripción de los medicamentos que contienen metformina.
•  Informe al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos adversos que involucren a la metformina u otros medicamentos usando la información del recuadro que aparece al final de esta página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.
  

Síntesis de los datos

Desde que la FDA aprobó la metformina en 1995, la etiqueta ha incluido una contraindicación contra su uso en algunos pacientes con disfunción renal o enfermedades del riñón. Recientemente, analizamos publicaciones médicas que indican que la metformina puede usarse de manera segura en pacientes con problemas renales de leves a moderados.^3-6 Además, ensayos clínicos publicados, estudios por grupo demográfico y series de casos retrospectivas, tanto de los Estados Unidos como del extranjero, indican que la metformina se emplea con frecuencia en la práctica clínica fuera de las indicaciones de la etiqueta actuales y se prescribe a pacientes con enfermedades renales crónicas de leves a moderadas.^7-14

Referencias

1. Regulations.gov. Petición Ciudadana de la Universidad de Yale. http://www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-P-029 8-0002. Publicada el 3 de abril de 2013. Consultada el 30 de marzo de 2016. Una copia de la respuesta está disponible en www.regulations.gov, con el núm. de expediente FDA-2013-P-0298.
2. Regulations.gov. Dr. James Flory MD, MSCE, y otros (Hospital Presbiteriano de Nueva York/Weill Cornell) Petición Ciudadana. http://www.regulations.g ov/#!documentDetail;D=FDA-2012-P-1052-0001. Publicada el 11 de octubre de 2012. Consultada el 30 de marzo de 2016. Una copia de la respuesta está disponible en www.regulations.gov, con el núm. de expediente FDA-2012-P-1052.
3. Rachmani, R.; Slavachevski, I.; Levi, Z.; Zadok, B.; Kedar, Y.; Ravid, M. Metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: reconsideration of traditional contraindications (La metformina en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2: reconsideración de las contraindicaciones tradicionales). The European Journal of Internal Medicine, 2002; 13:428.
4. Kamber, N.; Davis, W.A.; Bruce, D.G.; Davis, T.M. Metformin and lactic acidosis in an Australian community setting: the Fremantle Diabetes Study (La metformina y la acidosis láctica en el entorno de una comunidad australiana: el estudio sobre la diabetes en Fremantle). The Medical Journal of Australia, 2008; 188:446-9.
5. Roussel, R.1; Travert, F.; Pasquet, B.; Wilson, P.W.; Smith, S.C., Jr.; Goto, S.; y otros. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis (El uso de la metformina y la mortalidad entre los pacientes con diabetes y aterotrombosis). Archives of Internal Medicine, 2010; 170:1892-9.
6. Ekström, N.; Schiöler, L.; Svensson, A.M.; Eeg-Olofsson, K.; Miao Jonasson, J.; Zethelius, B.; y otros. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register (La eficacia y seguridad de la metformina en 51 675 pacientes con diabetes de tipo 2 y diferentes niveles de funcionamiento renal: estudio de un grupo humano del Registro Nacional de la Diabetes de Suecia). BMJ Open, 2012; 2.pii:e001076.
7. Emslie-Smith, A.M.; Boyle, D.I.; Evans, J.M.; Sullivan, F.; Morris, A.D.; Colaboración DARTS/MEMO. Contraindications to metformin therapy in patients with Type 2 diabetes—a population-based study of adherence to prescribing guidelines (Contraindicaciones de la terapia con metformina en pacientes con diabetes de tipo 2: estudio de un grupo demográfico acerca de la adherencia a las pautas de prescripción). Diabetic Medicine, 2001; 18:483-8.
8. Holstein, A.; Nahrwold, D.; Hinze, S.; Egberts, E.H. Contra-indications to metformin therapy are largely disregarded (Las contraindicaciones de la terapia con metformina son en gran medida desatendidas). Diabetic Medicine, 1999; 16:692-6.
9. Horlen, C.; Malone, R.; Bryant, B.; Dennis, B.; Carey, T.; Pignone, M.; y otros. The Journal of the American Medical Association, 2002; 287:2504-5.
10. Kennedy, L.; Herman, W.H.; equipo del estudio GOAL A1C. Diabetes Care, 2005; 28:922-4.
11. Calabrese, A.T.; Coley, K.C.; DaPos, S.V.; Swanson, D.; Rao, R.H. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy (Evaluación de las prácticas de prescripción: riesgo de sufrir acidosis láctica con la terapia con metformina). Archives of Internal Medicine, 2002; 162:434-7.
12. Warren, R.E.; Strachan, M.W.; Wild, S.; McKnight, J.A. Introducing estimated glomerular filtration rate (eGFR) into clinical practice in the UK: implications for the use of metformin (Introducción de la tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] en la práctica clínica en el Reino Unido: implicaciones para el uso de la metformina). Diabetic Medicine, 2007; 24:494-7.
13. Sulkin, T.V.; Bosman, D.; Krentz, A.J. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM (Contraindicaciones de la terapia con metformina en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente). Diabetes Care, 1997; 20:925-8.
14. Vasisht, K.P.; Chen, S.C.; Peng, Y.; Bakris, G.L. Limitations of metformin use in patients with kidney disease: are they warranted? (Limitaciones del uso de la metformina en pacientes con enfermedades renales: ¿están justificadas?) Diabetes Obesity and Metabolism, 2010; 12:1079-83.
15. IMS Health, Total Patient Tracker. Año 2014. Extraído en septiembre de 2015.
    

Alerta completa en http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf