Grupo Argentino Para el Uso Racional del Medicamento (GAPURMED)
Buenos Aires, 13 de junio de 2009
Solicitud de Retiro de Nimesulida
Ricardo Martínez
Interventor ANMAT
S/D
De nuestra mayor consideración:
Nos dirigimos a Ud. con el objeto de solicitar el retiro del mercado del fármaco nimesulida, debido a que es un medicamento cuestionado por su seguridad, los riesgos superan a los beneficios, exponiendo a los pacientes a riesgos hepáticos severos ó mortales.
Se presenta un informe de la situación de nimesulida en la Argentina y el mundo, (el mundo y Argentina para su conocimiento) y un anexo con algunos prospectos que no se ajustan a la normativa vigente en nuestro país.
Antecedentes
La nimesulida es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que difiere estructuralmente de los otros AINE por la presencia de un grupo sulfoanilida, que probablemente es responsable de sus propiedades farmacológicas.1,2 Es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas de eficacia intermedia, con acción selectiva sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que además presenta un mecanismo de acción múltiple, sobre la síntesis y liberación de los mediadores de la inflamación a distintos niveles.1-4
La nimesulida ha mostrado eficacia frente a placebo como analgésico, antiinflamatorio y antipirético en procesos reumáticos, postraumáticos, postoperatorios, dolor canceroso, tromboflebitis, dismenorrea, fiebre de etiología variada y otros procesos inflamatorios musculoesqueléticos, respiratorios, ginecológicos, genitourinarios, otorrinolaringológicos y de tejidos blandos.2,3 No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas, en cuanto a su eficacia, en los estudios comparativos realizados frente a otros AINEs.2,3 Una revisión más reciente de Prescrire concluye que no agrega nada a los AINE existentes.5
Seguridad de nimesulida
En estudios iniciales la nimesulida ha mostrado buena tolerancia, presentando reacciones adversas generalmente moderadas y transitorias.2,3 Las más frecuentes fueron gastrointestinales (dolor, pirosis, náuseas, diarrea, vómitos), dermatológicas (erupción, prurito, eritema, rubefacción, edema facial, sudoración) y neurológicas (vértigo, somnolencia, cefalea, hiperexcitabilidad)2,3; se ha descrito algún caso aislado de púrpura trombocitopénica, estomatitis y hemorragia gastrointestinal.2
Sin embargo en los últimos años se han notificado numerosos casos de trastornos hepáticos severos que han llevado a la suspensión temporal de la comercialización en algunos países o restricciones a su uso.6
Los primeros 5 casos de hepatitis asociada a nimesulida se publicaron en Montevideo, Uruguay con dos casos mortales.7 Estos efectos adversos han sido objeto de una serie de cartas y publicaciones en el Lancet durante 1999 y 2000.7-9
En febrero de 2000, los laboratorios fabricantes de nimesulida en España enviaron una carta dirigida a los prescriptores advirtiendo del potencial daño hepático y la contraindicación para menores de 12 años.10
Retiro en Finlandia y suspensión temporal en España
En marzo de 2002 un Estado Miembro de la Unión Europea (Finlandia) suspendió la comercialización de nimesulida (109 notificaciones de acontecimientos adversos, de las cuales 66 afectaban al hígado).11
A raíz de la decisión de Finlandia, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano –órgano consultivo de la Agencia Española del Medicamento reevaluó el perfil de seguridad de nimesulida, concluyendo que el uso de nimesulida se asocia a un mayor riesgo (en términos de frecuencia y gravedad) de inducir lesiones hepáticas, en comparación con otros AINE.
El mecanismo de producción de estas reacciones parece ser de tipo idiosincrático, no ligado a la dosis y por tanto difícilmente predecible; por otra parte, la evidencia científica disponible no muestra que la nimesulida pueda ser considerada un AINE con menor potencial de producir hemorragias y perforaciones gastrointestinales. Basándose en todo lo anterior, el Comité ha recomendado a la Agencia que suspenda temporalmente la autorización de comercialización de las especialidades farmacéuticas autorizadas en España que incluyen en su composición a la nimesulida, hasta que el Comité de Especialidades Farmacéuticas(CPMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) se pronuncie al respecto.12
Acciones reguladoras posteriores
En mayo de 2007 el Comité de Medicamentos de Irlanda (IMB, por sus siglas en inglés) anunció la suspensión de la comercialización de los productos que contengan nimesulida para uso oral.13 Un mes después en junio de ese mismo año la Agencia Sanitaria de Singapur ((HSA, por sus siglas en inglés) también decide retirarla del mercado
Como contrapartida cabe destacar que Estados Unidos (EEUU), Inglaterra, Canadá, Japón, Australia, Nueva Zelandia nunca aprobaron su comercialización debido a su relación beneficio-riesgo desfavorable. 14
En 2007, la Sociedad Internacional de Boletines independientes sobre medicamentos (International Society of Drug Bulletins), una red independiente de revistas y boletines de medicamentos, solicita que se retire del mercado mundial porque no ofrece ventajas terapéuticas respecto a otros antiinflamatorios no esteroides y además tiene efectos potenciales hepáticos graves (potenciales efectos hepáticos graves o efectos hepáticos potencialmente graves). 15
Acciones reguladoras en Argentina
Un trabajo realizado por la Universidad Nacional de Rosario, publicado en el año 2000, comunica una serie de 12 pacientes con toxicidad hepática, que fueron vistos durante un período de 10 años (1987-1997), caracterizados en su mayoría, por presentar un cuadro predominantemente colestásico. Después de revisar otros trabajos los autores concluyen que “..., si bien la nimesulida es un fármaco relativamente seguro, tras diclofenac, parece ser la causa más frecuente de hepatitis por AINE en nuestro medio...”. 16
En función de las medidas tomadas por Finlandia, España y otros países en el año 2003 la ANMAT dispuso su Vigilancia controlada, por la Disposición Nº 4087/2003. En la misma también establecía el modelo de prospecto con toda la información que debía incluirse a partir de ese momento en los productos comercializados.17
El problema de su comercialización en la Argentina
Sumado al problema de su seguridad, en nuestro país se comercializa en un contexto que difícilmente pueda garantizar un uso adecuado y racional poniendo en riesgo así la seguridad de los pacientes. A continuación se detallan algunos de los problemas detectados a través de una investigación de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE) (Corrientes)18 y de la Dirección de Bioquímica y Farmacia de la Provincia de Santa Fe.19
a- Los nombres comerciales
En Argentina la nimesulida comparte nombres comerciales muy similares con otros principios activos, como diclofenac, ácido niflúmico y pridinol, ej: Aldorón (Nimesulida), Aldorón NF (Diclofenac) Mio Aldorón (Nimesulida+Orfenadrina), Mio Aldorón NF (Diclofenac+Pridinol), Flogovita (Ac.Niflúmico), Flogovital NF (Nimesulida), Virobron (Nimesulida), Virobron NF (Diclofenac), Mio Virobron (Nimesulida+Orfenadrina), Mio Virobron NF (Diclofenac+pridinol).
Como se ha señalado en innumerable oportunidades este hecho puede llevar a errores de medicación por similitud fonética u ortográfica.
b- Presentaciones disponibles
Las presentaciones comerciales son de 200 mg y de 20 ó 30 comprimidos por envase en su gran mayoría, sin embargo la disposición de ANMAT previamente citada, establece que las dosis no deben superar los 100 mg, 2 veces al día, por períodos no superiores a 7 días, por lo cual hay que partirlos por la mitad. También existen combinaciones a dosis fija con orfenadrina o (ó) pridinol, para los cuales no existen (hasta el presente) estudios que demuestren eficacia en las indicaciones propuestas.
c- La información al público: los prospectos
Los prospectos de nimesulida son confusos y poseen errores por omisión (ver ANEXO) y en algunos casos sin respetar la disposición de ANMAT, por ejemplo la nimesulida solo puede administrarse a adultos y mayores de 16 años.(:)
El prospecto VIROBRON señala textualmente: “Posología: Niños mayores de 12 años y adultos se sugiere una posología de 1 comprimido diario”.
El prospecto de Mio-virobron (:) dice en efectos colaterales: “Raramente modificaciones de las pruebas funcionales hepáticas, en forma reversible al suspender la administración”.
El prospecto de Aldorón, en contraindicaciones, sólo dice “hepatopatías previas”, sin hacer mención de los efectos adversos graves.
El prospecto de Flogovital NF directamente no menciona ninguna contraindicación, advertencia ó efectos adversos.
Conclusión
La nimesulida es un fármaco cuestionado desde hace varios años por su seguridad, debido a sus potenciales efectos adversos hepáticos graves (en algunos casos mortales). Debido a ellos ha sido retirada de varios mercados en todo el mundo. Por otra parte muchos países de alta vigilancia sanitaria no han aprobado su comercialización debido a esta falta de pruebas de un balance beneficio/riesgo favorable.
En nuestro país son muchos los problemas que puede acarrear la disponibilidad de especialidades farmacéuticas inadecuadas, debido a que los comprimidos poseen, en su mayoría, la dosis máxima y los envases contienen más de 3 ó 4 tratamientos de 7 días. Por otra parte los nombres comerciales similares conteniendo en algunos casos nimesulida y en otros diclofenac ó ácido niflúmico, las omisiones de estos efectos adversos graves en los prospectos ó la confusión en las indicaciones, hacen que la permanencia de este principio activo en el mercado, ponga en riesgo la seguridad de la población.
Por todo lo expuesto y teniendo en cuenta la amplia disponibilidad de alternativas en el grupo terapéutico de los AINE, se solicita a la ANMAT como ente regulador el retiro del mercado de todas las formulaciones comerciales que contengan el principio activo nimesulida.
Referencias
1. Rabasseda X. Nimesulide: A selective cyclooxygenase 2 inhibitor antiinflammatory drug. Drugs Today 1996; 32(sup D): 1-23.
2. Nimesulide (Drug Evaluation Monographs). In: Gelman CR et al, editores. Drugdex® Information System. Vol. 103. Englewood: Micromedex Inc, 1999.
3. Davis R et al. Nimesulide. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 48:431-454.
4. Richardson C et al. The clinical implications of inhibition of the inducible form of cyclo-oxygenase. Drug Saf 1996;15:249-260.
5. Anónimo. Nimésulide- un antalgique AINS sans intérêt particulier. Prescrire 1998;18:243-245.
6. Grignola JC, Arias L, Rondán M, Solá L, Bagnulo H. Hepatotoxicidad asociada a la nimesulida.
7. McCormick PA, Kennedy F, Curry M, Traynor, O. COX 2 inhibitor and fulminant hepatic failure. Lancet 1999; 353:40-41.
8. Villa, G. NSAIDs and hepatic reactions. Lancet 1999; 353:846.
9. Figueras A, Estevez F, Laporte JR. New drugs, new adverse drug reactions, and bibliographic databases. Lancet 1999;353:1447-1448.
10. Carta Estimado Doctor. Productos Guaxan (Laboratorios Roche) y Antifloxin(Laboratorio Alter). España febrero 2000
11. Anónimo. Nimesulide suspended in Finland. Scrip 2002;2732:19
12. AGEMED. Nota Informativa: Nimesulida (Guaxan, Antifloxil): Suspensión cautelar de comercialización. Ref:2002/036 mayo de 2002
13. IMB announces immediate suspension of the marketing of medicines containing nimesulide, 15 may 2007
14. HAS. HSA Suspends Sales Of Products Containing Nimesulide – Singapore. 19 Jun 2007
15. International Society of Drug Bulletins (ISDB): Nimesulide must be withdrawn worldwide due to serious liver damage. Press release. December 2007.
16. Bessone F, Tanno H. Hepatotoxicidad inducida por antiinflamatorios no esteroides Gastroenterol Hepatol. 2000; 23: 200-205
17.ANMAT Disposición 4087/2003 - ANMAT - Incorpórase la droga. Nimesulida a vigilancia controlada por el Sistema Nacional de Farmacovigilancia. B.O. 08/08/03
18. Informe Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina de la UNNE
19. Programa Provincial de Farmacovigilancia Santa Fé. Nimesulida ¿Uso racional? Boletín de Seguridad Nº 07/07
Anexo I
Algunos prospectos de nimesulida en Argentina (Manual Farmacéutico [en línea])
MIO-VIROBRON TEMIS-LOSTALO
Nimesulida - Orfenadrina
Venta Bajo Receta
Industria Argentina
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Nimesulida 100.0 mg; Orfenadrina Citrato 75.0 mg.
Acción Terapéutica: Antiinflamatorio. Analgésico. Miorrelajante.
Indicaciones: Tratamiento de afecciones inflamatorias del aparato mioarticular.
Propiedades: La nimesulida es un antiinflamatorio no esteroide y químicamente una sulfoanilida. Su mecanismo de acción principal es la inhibición selectiva de la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX 2). Su absorción, cuando se administra por vía oral, es rápida y extensa y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente en 4 horas. Presenta gran unión a proteínas plasmáticas (>95%) y su vida media es de casi 3 horas. La nimesulida se metaboliza preponderadamente a un derivado 4-hidroxi y los metabolitos se excretan de modo preferente (>80%) por los riñones. La orfenadrina es un miorrelajante y si bien su mecanismo de acción no está totalmente aclarado, parece relacionado, en parte, con sus propiedades analgésicas a nivel del sistema nervioso central. El citrato de orfenadrina también posee acciones anticolinérgicas y no produce bloqueo mioneural. Con respecto a sus características farmacocinéticas, tiene una baja ligadura proteica, sufre biotransformación hepática y tiene una vida media de aproximadamente 14 horas. Su eliminación es renal y fecal.
Posología: La dosificación será según criterio médico y cuadro clínico del paciente. Se sugiere como orientación 1 comprimido diario (dosis mínima ½ comprimido por día). En casos muy severos, puede incrementarse la dosis a 2 comprimidos por día (dosis máxima) en tomas separadas (1 comprimido cada 12 horas, por ejemplo después del desayuno y después de la cena). En el tratamiento de pacientes ancianos, la dosis debe ser cuidadosamente establecida.
Contraindicaciones: Estas incluyen hipersensibilidad conocida a los principios activos o a otros agentes antiinflamatorios no esteroides, insuficiencia renal severa, úlcera péptica en actividad, hemorragias gastrointestinales, glaucoma, retención urinaria, estenosis pilórica, miastenia gravis, diátesis hemorrágica severa, embarazo y lactancia.
Advertencias: En tratamientos prolongados y sobre todo en pacientes alcohólicos deberán realizarse controles periódicos de la función hepática. Deberá tenerse precaución en pacientes con afecciones hemorrágicas o en pacientes que reciban antiagregantes plaquetarios o que estén en tratamiento con anticoagulantes. Si existe algún déficit de función renal se debe ajustar la dosis de acuerdo al clearance de creatinina. Con respecto a interacciones medicamentosas, se debe tener en cuenta que la nimesulida puede interaccionar con el alcohol y otras sustancias gastrolesivas. También interfiere con el ácido acetilsalicílico, el metotrexato, el litio y los anticoagulantes, aumentando el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Suministrar con cautela a pacientes ancianos. Embarazo y lactancia: el presente medicamento está contraindicado durante el embarazo y/o lactancia. Uso en pediatría: no hay estudios clínicos que avalen su eficacia e inocuidad en niños, por lo cual, su uso está contraindicado en los mismos.
Efectos Colaterales: Es bien tolerado, pueden presentarse epigastralgias, náuseas, vómitos, visión borrosa, sequedad de boca, somnolencia. Raramente sangrado gastrointestinal y ulceración. Excepcionalmente se han observado dermatitis, urticaria y eritema, así como otras reacciones alérgicas. Raramente modificaciones de las pruebas funcionales hepáticas, en forma reversible al suspender la administración.
Presentaciones: Envase conteniendo 20 comprimidos.
ALDORON IVAX ARGENTINA
Nimesulida
Venta Bajo Receta
Industria Argentina
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Nimesulida 200 mg.
Acción Terapéutica: Antiinflamatorio no esteroide, analgésico y antirreumático.
Indicaciones: Artritis, artrosis, tenosinovitis, osteoartritis. Otras afecciones inflamatorias: anexitis.
Posología: Adultos (a partir de los 16 años): posología no mayor a 200 mg/día; en dosis que no superen los 100 mg (½ comprimido) cada 12 horas. Durante períodos no superiores a 7 días. En geriatría la dosis no deberá superar los 100 mg/día.
Contraindicaciones: Insuficiencia renal. Hepatopatía previa, antecedentes de alergia o asma por nimesulida, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Hemorragia gastrointestinal activa, úlcera péptica. Obstrucción pilórica. Menores de 16 años. Embarazo y lactancia.
Presentaciones: Envases con 20 y 30 comprimidos recubiertos ranurados.
VIROBRON TEMIS-LOSTALO
Nimesulida
Venta Bajo Receta
Industria Argentina
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Nimesulida 200 mg.
Acción Terapéutica: Antirreumático, analgésico, antiinflamatorio no esteroide.
Posología: Niños mayores de 12 años y adultos se sugiere una posología de 1 comprimido diario. En casos severos se puede comenzar con una dosis de ataque de 1 comprimido cada 12 horas.
Efectos Colaterales: Es muy bien tolerado. Ocasionalmente se pueden presentar epigastralgia, náuseas y vómitos.
Presentaciones: Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos.
Contraindicaciones y Advertencias: Se encuentra contraindicado en pacientes con hemorragia digestiva y procesos ulcerosos gastrointestinales en actividad y en aquellos que demuestren hipersensibilidad a la droga. No se recomienda su uso durante el embarazo y se deberá tener especial atención en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica gastroduodenal
MIO ALDORON IVAX ARGENTINA
Nimesulida - Orfenadrina
Venta Bajo Receta
Industria Argentina
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Nimesulida 200 mg; Orfenadrina Citrato 75 mg.
Acción Terapéutica: Antirreumático, analgésico, antiinflamatorio no esteroide y miorrelajante.
Indicaciones: Procesos inflamatorios y/o dolorosos musculoesqueléticos acompañados de contractura muscular tales como: artritis, artrosis, tenosinovitis.
Posología: Adultos (a partir de los 16 años): la dosis habitual es de ½ comprimido cada 12 horas. La posología de nimesulida presente en esta asociación no debe superar los 200 mg/día. No utilizar durante períodos superiores a 7 días. En geriatría la dosis de nimesulida presente en esta asociación no deberá superar los 100 mg/día (½ comprimido/día).
Contraindicaciones: Insuficiencia renal. Hepatopatía previa, antecedentes de alergia o aasma por Nimesulida, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Hemorragia gastrointestinal activa, úlcera péptica. Obstrucción pilórica. Insuficiencia renal grave. Hipertrofia prostática, retención urinaria u obstrucción del cuello vesical. Glaucoma. Miastenia gravis. Porfiria aguda. Menores de 16 años. Embarazo y lactancia.
Presentaciones: Envase con 20 comprimidos recubiertos
FLOGOVITAL N.F. BAGO
Nimesulida
Venta Bajo Receta
Comprimidos Recubiertos
Industria Argentina
Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Nimesulida 200 mg.
Acción Terapéutica: Antiinflamatorio. Analgésico. Antirreumático.
Posología: La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación se aconseja: ½ ó 1 comprimido recubierto por día. En ciertos casos en que la intensidad del cuadro lo aconseje, pueden administrarse 2 comprimidos diarios.
Presentaciones: Envase conteniendo 20 comprimidos recubiertos. Información complementaria: comunicarse con el Departamento Médico de Laboratorios Bagó S.A. al Tel.: (011) 4344-2216.
En concreto, la nimesulida es un antiinflamatorio analgésico
utilizado en el tratamiento de inflamaciones y control de dolor. El
consumo de nimesulida en el país, desde 2012 a 2016, fue aumentando
hasta las 475.000 unidades de venta.