Drug Safety Update - February 2016

MHRA, 18 de febrero de 2016

Indice

Valproato y riesgo de resultados anormales de embarazo: nuevos materiales de comunicación

Los niños expuestos al valproato en el útero tienen un alto riesgo de trastornos del desarrollo y malformaciones congénitas.

Espironolactona y fármacos del sistema renina-angiotensina en la insuficiencia cardíaca: riesgo de hiperpotasemia potencialmente mortal

Es esencial el monitoreo de electrolitos en la sangre en pacientes con prescripción de un diurético ahorrador de potasio y un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) para la insuficiencia cardíaca.

Cartas enviadas a los profesionales sanitarios en enero de 2016

En enero de 2016, se enviaron cartas a los profesionales sanitarios en relación con fingolimod (Gilenya ▼) y erlotinib (Tarceva)

Boletín completo disponible en

https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/500974/DSU_Feb_2016_pdf__2_.pdf

Uso materno de anticonceptivos orales y riesgo de defectos de nacimiento en Dinamarca: Un estudio de cohorte prospectivo nacional

BMJ, 6 de enero de 2016

Pregunta de estudio ¿el uso de anticonceptivos orales en el momento del inicio del embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos de nacimiento?

Métodos En un estudio prospectivo observacional de cohortes, se recogieron datos sobre el uso de anticonceptivos orales y los principales defectos de nacimiento entre 880.694 nacidos vivos del registro de Dinamarca entre 1997 y 2011. Asumimos conservadoramente que la exposición de anticonceptivos orales se prolongó hasta la receta más reciente. La variable principal fue el número de defectos congénitos importantes a lo largo de un año de seguimiento (definidos de acuerdo con la clasificación de la Vigilancia Europea de las anomalías congénitas).  Se estimo , a través de Regresión logística, el odds ratio de prevalencia de cualquier defecto congénito importante, como también las categorías de subgrupos de defectos de nacimiento.

Respuesta del estudio y limitaciones La prevalencia de los principales defectos de nacimiento (por cada 1000 nacimientos) fue consistente en cada grupo de exposición de anticonceptivos orales (25,1, no usuarios; 25,0, utilización > 3 meses antes del inicio del embarazo (grupo de referencia); 24,9, utilización 0-3 meses antes inicio del embarazo (es decir, el uso reciente); 24,8, utilización después del comienzo del embarazo). No  se observo un  aumento en la prevalencia de los principales defectos de nacimiento  con la exposición de anticonceptivos orales en mujeres con uso reciente antes del embarazo (odds ratio de prevalencia de 0,98 (95% intervalo de confianza 0,93-1,03)) o utilizar después del inicio del embarazo (0,95 (0,84 a 1,08)), en comparación con el grupo de referencia. Tampoco hubo aumento de la prevalencia de cualquier subgrupo de defectos de nacimiento (por ejemplo, defectos de las extremidades). Se desconoce si las mujeres tomaron anticonceptivos orales hasta la fecha de su prescripción más recientemente. Además, la rareza de los defectos de nacimiento hizo díficil la desagregación de los resultados. Fue posible la confusión residual, y el análisis carece de información sobre el ácido fólico, uno de los mecanismos propuestos.

Que suma este estudio La exposición a anticonceptivos orales justo antes o durante el embarazo no parece estar asociado con un mayor riesgo de defectos de nacimiento.



el trabajo
Charlton Brittany M, Mølgaard-Nielsen Ditte, Svanström Henrik, Wohlfahrt Jan, Pasternak Björn, Melbye Mads et al.
Maternal use of oral contraceptives and risk of birth defects in Denmark: prospective, nationwide cohort study
BMJ 2016; 352 :h6712
en http://bit.ly/1RlgGPk

Eficacia y seguridad de los suplementos orales de ácido fólico periconcepcional para la prevención de los defectos de nacimiento

Rev Cochrane, 14 de diciembre de 2015

Se ha informado de que los defectos del tubo neural (DTN) se pueden prevenir con la administración de suplementos de ácido fólico periconcepcional. Los efectos de diferentes dosis, formas y esquemas de suplementos de folato para la prevención de defectos de nacimiento y otros resultados maternos y neonatales no son claros.
Objetivos: Esta revisión tiene como objetivo examinar si los suplementos de ácido fólico periconcepcional reducen el riesgo de defectos del tubo neural y otras anomalías congénitas (incluyendo paladar hendido) sin causar resultados adversos en las madres o los bebés. Esta es una actualización de una revisión Cochrane publicada anteriormente en este tema.
Métodos de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (hasta el 31 de agosto de 2015). Además, se realizaron búsquedas en el World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (31 de agosto de 2015) y se contactó con las organizaciones pertinentes para identificar estudios en curso y no publicados.
Criterios de selección: Se incluyeron todos los ensayos aleatorios o cuasialeatorios que evaluaron el efecto de la suplementación con ácido fólico periconcepcional solo, o en combinación con otras vitaminas y minerales, en las mujeres, independientemente de la edad y la paridad.
Recopilación y análisis de datos: Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios con los criterios de inclusión, extrajeron los datos de los estudios incluidos, comprobaron la exactitud de la entrada de datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Se evaluó la calidad del conjunto de pruebas utilizando el enfoque GRADE.
Resultados principales: Se incluyeron cinco ensayos que incluían a 7.391 mujeres (2.033 con antecedentes de un embarazo afectado por un defecto del tubo neural y 5.358, sin antecedentes de defectos del tubo neural). Se hicieron cuatro comparaciones: 1) administración de suplementos con cualquier folato versus ninguna intervención, placebo u otros micronutrientes sin folato (cinco ensayos); 2) suplementación con ácido fólico solo versus ningún tratamiento o placebo (un ensayo); 3) suplementación con ácido fólico, además de otros micronutrientes versus otros micronutrientes sin folato (cuatro ensayos); y 4) suplementación con ácido fólico, además de otros micronutrientes en comparación con los mismos otros micronutrientes sin folato (dos ensayos). El riesgo de sesgo de los ensayos fue variable. Sólo un ensayo se consideró de bajo riesgo de sesgo. Los estudios restantes carecían de claridad respecto al método de aleatorización o si se ocultó la asignación a la intervención. Todos los participantes estaban cegados a la intervención, aunque el cegamiento fue incierto para los evaluadores del resultado en los cinco resultados de ensayos. La primera comparación que implicó 6.708 nacimientos con información sobre defectos del tubo neural y otros resultados infantiles, mostró un efecto protector de los suplementos diarios de ácido fólico (solo o en combinación con otras vitaminas y minerales) en la prevención de defectos del tubo neural en comparación con ninguna intervención / placebo o vitaminas y minerales sin ácido fólico (riesgo relativo (RR) 0,31; intervalo de confianza del 95% (IC) 0,17 a 0,58); cinco estudios; 6.708 nacimientos; pruebas de alta calidad). Sólo un estudio evaluó la incidencia de defectos del tubo neural y no mostró evidencia de efecto (RR 0,07; IC del 95%: 0,00 a 1,32; 4.862 nacimientos), aunque no se encontraron eventos en el grupo que recibió ácido fólico. El ácido fólico tiene un efecto protector significativo de recurrencia (RR 0,34; IC del 95%: 0,18 a 0,64); cuatro estudios; 1.846 nacimientos). Los análisis de subgrupos sugieren que el efecto positivo del ácido fólico sobre la incidencia y la recurrencia de DTN no se ve afectada por la dosis diaria explorada de ácido fólico (400 mg (0,4 mg) o superior), o si el ácido fólico se administra solo o con otras vitaminas y minerales. Estos resultados son consistentes con cuatro revisiones de comparación. No hay evidencia de efectos preventivos o negativos sobre el paladar hendido (RR 0,73; IC del 95%: 0,05 a 10,89; tres estudios; 5.612 nacimientos; pruebas de baja calidad), labio leporino ((RR 0,79; IC del 95%: 0,14 a 4,36; tres estudios; 5.612 nacimientos; evidencia de baja calidad), defectos cardiovasculares congénitos (RR 0,57; IC del 95%: 0,24 a 1,33; tres estudios; 5.612 nacimientos; evidencia de baja calidad), abortos involuntarios (RR 1,10; IC del 95%: 0,94 a 1,28; cinco estudios; 7.391 embarazos, pruebas de calidad moderada) o cualesquiera otros defectos de nacimiento (RR 0,94; IC del 95%: 0,53 a 1,66; tres estudios; 5.612 nacimientos;. evidencia de baja calidad). No hubo ensayos incluidos que evaluaron los efectos de esta intervención sobre la muerte neonatal, ácido fólico en la sangre materna o anemia a término.
Conclusiones de los autores: El ácido fólico, solo o en combinación con vitaminas y minerales, previene defectos del tubo neural, pero no tiene un claro efecto sobre otros defectos de nacimiento.


el trabajo
De-Regil LM1, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P.
Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;12:CD007950. [Epub ahead of print]

disponible en  http://bit.ly/1Mw8t2o

Uso de macrólidos durante el embarazo y riesgo de malformaciones congénitas.

Pharmacoepidemiol Drug Saf, 29 de octubre 2015 

Propósito:Se han relacionado casos de cardiopatía congénita a la exposición del feto a antibióticos macrólidos tomados por la madre, pero los hallazgos han sido inconsistentes. El objetivo de este estudio fue estimar el riesgo de malformación congénita grave conferido por la exposición del feto a los macrólidos, con especial atención a la cardiopatía congénita.

Métodos: Se estudió a las mujeres expuestas a un macrólido o una penicilina durante el primer trimestre de su gestación, en la base de datos de la Cohorte de Embarazos de Quebec (1998-2008). Había 135.859 embarazos incluidos en la base de datos, de los que 914 tuvieron exposición a azitromicina, 734 a eritromicina, 686 a claritromicina y 9.106 a penicilina durante el primer trimestre. Los casos de malformación fueron identificados durante el primer año de vida.

Resultados: Luego de ajustar por factores potenciales de confusión, no se registró una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a azitromicina [RR=1,19 (IC95%, 0,98-1,44); 120 casos expuestos], eritromicina [RR=0,96 (IC95%, 0,74-1,24; 66 casos expuestos] ni claritromicina [RR=1,12 (IC95%, 0,99-1,42); 79 casos expuestos] y la aparición de cualquier tipo de malformación congénita grave. No se registró asociación específicamente con cardiopatía congénita.

Conclusiones: La exposición durante el primer trimestre de la gestación a los tres macrólidos citados no se asoció a un incremento del riesgo de malformación congénita ni de cardiopatía congénita.


el trabajo

Bérard, A., Sheehy, O., Zhao, J.-P., and Nordeng, H.
Use of macrolides during pregnancy and the risk of birth defects: a population-based study.

Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2015. Article first published online: 29 OCT 2015doi: 10.1002/pds.3900.

disponible en : http://bit.ly/1NU7gpv

Micofenolato mofetilo y micofenolato sódico: riesgo de malformaciones congénitas y aborto espontáneo

AEMPS, 23 de octubre de 2015

Categoría: MEDICAMENTOS DE USO HUMANO, SEGURIDAD.
Referencia: MUH (FV), 9/2015

• Debido al riesgo de aparición de malformaciones congénitas y aborto espontáneo, el micofenolato mofetilo y el micofenolato sódico sólo se administrarán a mujeres embarazadas en caso de que no se pueda utilizar ninguna otra alternativa terapéutica disponible.
• En mujeres con capacidad de gestación, el micofenolato de mofetilo y el micofenolato sódico no deberán administrarse hasta que se haya descartado la existencia de un embarazo y se tenga constancia de que se están adoptando medidas anticonceptivas eficaces.

Tanto el micofenolato mofetilo como el micofenolato sódico son profármacos que tras ser administrados se absorben rápida y completamente transformándose en su forma farmacológica activa, el ácido micofenólico, dotado de potentes efectos citostáticos sobre los linfocitos T y B. En combinación con ciclosporina y corticosteroides, el micofenolato sódico está indicado para la profilaxis del rechazo agudo en pacientes adultos sometidos a trasplante renal alogénico, y el micofenolato mofetilo para la profilaxis del rechazo agudo de este mismo trasplante así como del cardíaco y del hepático.

Tras la revisión de todos los datos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas asociadas a la administración de los mencionados principios activos, se ha identificado lo siguiente:

• Se confirma el potente efecto teratogénico del micofenolato mofetilo y del micofenolato sódico en humanos. En caso de exposición durante el embarazo, se incrementa tanto el riesgo de malformaciones congénitas como de aborto espontáneo ^1,2,3,4
  • La incidencia de  malformaciones congénitas se estima en un 23%-27% de los recién nacidos vivos de mujeres expuestas a micofenolato mofetilo frente al 4%-5% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmunosupresores.
  • Las malformaciones más frecuentemente identificadas han sido las siguientes: faciales (ej. labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo); oculares (ej. coloboma); óticas (ej. atresia del conducto auditivo externo); traqueo-esofágicas (ej. atresia de esófago); digitales (ej, polidactilia, sindactilia); renales; cardiacas (ej. defectos de los septos auriculares y ventriculares) y del sistema nervioso (ej. espina bífida). 
  • Se han notificado casos de aborto espontáneo en un 45%-49% de mujeres expuestas a micofenolato mofetilo frente al 12-33% en mujeres tratadas durante el embarazo con otros inmunosupresores.

En base a ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) establece las siguientes recomendaciones dirigidas a los profesionales sanitarios:

• En mujeres embarazadas el micofenolato mofetilo y el micofenolato sódico sólo se administrarán en caso de que no se pueda utilizar ninguna otra alternativa terapéutica disponible.
• Antes de administrar micofenolato de mofetilo o micofenolato sódico a mujeres con capacidad de gestación se deberá:
  1. Descartar la existencia de un embarazo. Se recomienda realizar dos pruebas analíticas (sangre u orina) separadas entre sí por un plazo de 8-10 días.
  2. Constatar que la mujer está adoptando medidas anticonceptivas eficaces, recomendándole utilizar simultáneamente dos métodos complementarios durante todo el tratamiento y hasta 6 semanas después de haberlo finalizado.
• A los varones se les explicará, que durante el tratamiento y hasta 90 días después de que éste haya finalizado deberán utilizar preservativo en sus relaciones sexuales. Asimismo se recomienda que sus parejas adopten medidas anticonceptivas eficaces durante este mismo periodo.

Se están elaborando unos documentos de prevención de riesgo de malformaciones congénitas que serán distribuidos por los titulares de la autorización de comercialización y estarán disponibles en la página web de la AEMPS (Centro de información online de medicamentos de la AEMPS (CIMA)) entro del icono junto a la ficha técnica y prospecto de los medicamentos afectados.

En España se encuentran comercializados con micofenolato mofetilo Cellcept®, Myfenax® y un amplio número de genéricos⁵. Con micofenolato sódico únicamente se encuentra comercializado Myfortic^®.

Finalmente, se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al (Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente ) del Sistema Español de Farmacovigilancia, pudiéndose notificar también a través del formulario electrónico disponible en la web www.notificaRAM.es .

¹ Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, Finkel-Pekarsky V, Stephens S, Clementi M, Allignol A, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A. 2012 Mar;158A(3):588-96.

² Jones A, Clary MJ, McDermott E, Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ, Armenti VT. Outcomes of pregnancies fathered by solid-organ transplant recipients exposed to mycophenolic acid products. Prog Transplant. 2013 Jun;23(2):153-7.

³ Martín MC, Cristiano E, Villanueva M, Bonora ML, Berguio N, Tocci A, Groisman B, Bidondo MP, Liascovich R, Barbero P. Esophageal atresia and prenatal exposure to mycophenolate. Reprod Toxicol. 2014 Dec;50:117-21.

⁴ Mohamed-Ahmed O, Nelson-Piercy C, Bramham K, Gao H, Kurinczuk JJ, Brocklehurst P, Knight M. Pregnancy outcomes in liver and cardiothoracic transplant recipients: a UK national cohort study. PLoS One. 2014 Feb 19;9(2):e89151.

⁵ Micofenolato de Mofetilo Stada, Micofenolato de Mofetilo Accord, Micofenolato de Mofetilo Combix, Micofenolato de Mofetilo Kern Pharma, Micofenolato de Mofetilo Mylan, Micofenolato de Mofetilo Sandoz, Micofenolato de Mofetilo Tecnigen, Micofenolato de Mofetilo Ur, Micofenolato de Mofetilo Tecnigen Zentiva, Micofenolato de Mofetilo Actavis y Micofenolato de Mofetilo Normon.

alerta completa disponible en http://bit.ly/1XocOwU