Antiinflamatorios no esteroideos y riesgo cardiovascular: implicaciones para la práctica clínica.

Aten Primaria. 5 de agosto de 2014

Introducción

Los AINE son un grupo de medicamentos de elevado consumo, el cual se ha incrementado en España en un 26,5% desde el año 2000 al 2012 (de 38,7 DHD a 49 DHD respectivamente)1.

Un estudio realizado en nuestro ámbito mostró una prevalencia de consumo del 28% en la población general, pero en mayores de 65 años fue del 38% en hombres y del 48% en mujeres, disminuyendo progresivamente a partir de los 74 años 2.

Su elevado consumo junto con la cantidad de moléculas existentes, con estructuras químicas muy distintas, y la desafortunada aparición de iatrogenia renal, gastrointestinal y cardiovascular; y teniendo en cuenta que muchos pacientes presentan concomitantemente patología cardiovascular y musculoesquelética hace necesario conocer cuáles son los AINE más seguros en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

La seguridad cardiovascular sigue siendo motivo de controversia desde la introducción de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La implicación de la selectividad hacia la COX-2 en el riesgo cardiovascular parece debida a un desequilibrio entre la producción de prostaciclina y de tromboxano. El exceso de tromboxano podría ser el responsable del aumento de riesgo trombótico. En el caso de los AINE no selectivos, la mayor inhibición de la COX-2 y la menor inhibición de la COX-1 parecen ser responsables de un mayor riesgo de eventos trombóticos 3.

Aunque los inhibidores de la COX-2 se desarrollaron y promovieron con el objetivo de minimizar la toxicidad gastrointestinal grave asociada al uso de los AINE no selectivos, se observó que el rofecoxib incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) comparado con el naproxeno (0,4% vs. 0,1%), e IAM e ictus comparado con placebo (riesgo relativo 1,92; IC 95% 1,19-3,11), y conllevó su retirada del mercado farmacéutico a nivel mundial en 2004 4.

Desde entonces diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas muestran que otros AINE también incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares graves 5---10,12.

Por tanto, se hace necesario seleccionar aquellos AINE con menor toxicidad cardiovascular.

El articulo completo

Fernández-Liz E, Romero Suau MR.

Antiinflamatorios no esteroideos y riesgo cardiovascular: implicaciones para la práctica clínica.

Aten Primaria. 2014; 46(7):323---325

disponible en http://bit.ly/1tSluPN

Efectos gastrointestinales y vasculares de los AINEs

Lancet 30/5/ 2013

Antecedentes:

Los efectos vasculares y gastrointestinales de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) - incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) y a los AINEs tradicionales - no están bien caracterizados, en particular entre los pacientes con mayor riesgo de padecer enfermedad vascular.

Métodos

Se realizó un metanálisis que incluyo 754 ensayos: 280 ensayos de AINE versus placebo (124.513 participantes, 68.342 personas-año) y 474 ensayos de un AINE versus otro AINE (229.296 participantes, 165.456 personas-año). Los resultados evaluados fueron: eventos vasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular), eventos coronarios mayores (infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria), accidente cerebrovascular, mortalidad, insuficiencia cardíaca y complicaciones gastrointestinales del tracto superior (perforación, obstrucción o sangrado).

Resultados: El riesgo de eventos vasculares mayores se incrementó en alrededor de un tercio por el uso de un coxib (razón de tasas [RR] 1,37, IC del 95% 1,14 -1, 66, p = 0,0009) o de diclofenac (1,41, 1,12 - 1,78, p = 0,0036), principalmente debido a un aumento de los eventos coronarios mayores (coxibs 1,76, 1,31 -2,37, p = 0,0001; diclofenac 1,70, 1,19 -2, 41, p = 0,0032). El ibuprofeno también aumentó significativamente los eventos coronarios mayores (2,22, 1,10 -4, 48, p = 0,0253), pero no los eventos vasculares mayores (1,44, 0,89 -2,33). En comparación con placebo, de 1.000 pacientes asignados a un coxib o diclofenac durante un año, tres más tuvieron eventos vasculares mayores, uno de ellos mortal. El naproxeno no aumentó significativamente los eventos vasculares mayores (0,93, 0,69 -1,27). La muerte vascular fue significativamente mayor en los coxibs (1,58, IC 1,00 -2,49 99%, p = 0,0103) y el diclofenac (1,65, 0,95 -2,85, p = 0,0187), no fue estadísticamente significativa con ibuprofeno (1,90, 0,56 -6, 41, p = 0,17), y no ase asocio con el naproxeno (1,08, 0,48 -2,47, p = 0,80). Los efectos proporcionales de eventos vasculares mayores fuero independientes de las características iniciales, incluyendo el riesgo vascular. El riesgo de insuficiencia cardiaca se duplica más o menos con todos los AINEs. Todos los regímenes de AINE aumentan las complicaciones gastrointestinales superiores (coxibs 1,81, 1,17 -2, 81, p = 0,0070; diclofenac 1,89, 1,16 -3,09, p = 0,0106; ibuprofeno 3,97 , 2,22 -7,10, p <0 -6="" 2="" 4="" 56="" br="" el="" naproxeno="" p="" y="">
Interpretación:

A dosis altas, los riesgos vasculares del diclofenac, y, posiblemente, el ibuprofeno, son comparables a los coxibs, mientras que el naproxeno a dosis altas se asocia con un menor riesgo vascular que otros AINE. Aunque los AINE aumentan los riesgos vasculares y gastrointestinales, la magnitud de estos riesgos se puede predecir, lo que podría ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas.

El artículo

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. The Lancet - 30 May 2013 . DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9

Disponible en http://bit.ly/19Jeidf

Diclofenac, etoricoxib y uso de AINEs que elevan el riesgo cardiovascular: estudio de ventas e inclusion en listas de medicamentos esenciales en países de bajo, mediano y alto ingreso

McGettigan P, Henry D (2013) Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs That Elevate Cardiovascular Risk: An Examination of Sales and Essential Medicines Lists in Low-, Middle-, and High-Income Countries. PLoS Med 10(2): e1001388. doi:10.1371/journal.pmed.1001388


PLoS Med, 12 de febrero 2013

Antecedentes

Algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, rofecoxib [Vioxx]) aumentan el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular y deben evitarse en pacientes con riesgo elevado de padecer de eventos cardiovasculares. En muchos países de bajos y medianos ingresos, las tasas de enfermedad cardiovascular son elevadas y van en aumento. Se estudió como el grado de evidencias sobre el riesgo cardiovascular de los AINE se ha traducido en acciones orientativas y en las ventas en 15 países.



Métodos y Hallazgos

Los datos sobre el riesgo relativo (RR) de s eventos cardiovasculares con cada AINE individual se obtuvieron a partir de metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados y estudios observacionales. Listado de AINE individuales en las listas de medicamentos esenciales (LME) se obtuvo de la Organización Mundial de la Salud. Las ventas de AINE o los datos de prescripción para 15 países de bajos, medios y altos ingresos se obtuvieron a partir de Intercontinental Medical Statistics Health (IMS Health) o de una auditora nacional de precios prescripción (en los casos de Inglaterra y Canadá). Tres fármacos (rofecoxib, diclofenac, etoricoxib) estuvieron consistentemente más altos en términos de riesgo cardiovascular en comparación con el no uso. El naproxeno se asoció con un riesgo bajo. Diclofenac estaba incluido en 74 LME nacionales, naproxeno en sólo 27. El uso de rofecoxib no se documentó en ningún país. Diclofenac y etoricoxib representaron un tercio del total de uso de AINE en los 15 países (mediana 33,2%, rango 14,7-58,7%). Esta proporción no varió entre países de bajos y altos ingresos. El diclofenac fue por lejos el AINE más utilizado, con una cuota de mercado cercana a la de los siguientes tres medicamentos más populares combinados. Naproxeno tuvó una cuota de mercado promedio de menos de 10%.



Conclusiones

La inclusión de AINEs en los LME nacionales debe tener en cuenta el riesgo cardiovascular, dando preferencia a los fármacos de bajo riesgo. Diclofenac tiene un riesgo muy similar al rofecoxib, que fue retirado de los mercados en todo el mundo debido a la toxicidad cardiovascular. Diclofenac debe ser removido de las LME.


disponible en http://bit.ly/133ZAr2


editorial
Reddy KS, Roy A (2013) Cardiovascular Risk of NSAIDs: Time to Translate Knowledge into Practice. PLoS Med 10(2): e1001389. doi:10.1371/journal.pmed.1001389


http://bit.ly/15q1lTs

Vioxx (rofecoxib): Merck y casi US$1.000 millones por publicidad engañosa

Vioxx (rofecoxib):  Merck  y casi  US$1.000 millones por publicidad engañosa
      
BBC (Gran Bretaña) 22-11-11, EFE, 22-11-11 y Terra (col) 22-11-11

El gigante farmacéutico estadounidense, Merck, acordó este martes pagar una multa cercana a los US$1.000 millones y declararse culpable de haber publicitado de manera engañosa al analgésico Vioxx.
Vioxx fue presentado como un tratamiento para la artritis reumatoide antes de que fuese aprobado oficialmente.
El fármaco  puesto a la venta en 1999, fue retirado del mercado en 2004, cuando se descubrió que aumentaba el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Según la FDA, fue responsable de entre 88.000 y 139.000 crisis cardiacas en cinco años, y  entre 30% y 40% de las crisis cardiacas imputables al uso de Vioxx probablemente fueron mortales.

Merck, que se declaró culpable ante la justicia federal, pagará una multa penal de 321,64 millones de dólares por haber recomendado el uso de Vioxx a pacientes que sufren de artritis reumatoide, antes que esta utilización fuera autorizada por el organismo regulador FDA, indicó el Departamento de Justicia de Estados Unidos. 628,4 millones serán para resolver la demanda civil .
Según un comunicado  la empresa subrayó que el pacto "no constituye admisión alguna de mala fe o responsabilidad".

"Toda actividad de marketing que ignora la importancia de una aprobación de la FDA, o que afirma hechos no establecidos sobre la seguridad de un medicamento, es inaceptable y será objeto de fuertes castigos tanto por la vía penal como por la civil", declaró la fiscal federal de Massachusetts (noreste), Carmen Ortiz, en un comunicado.


Merck había retirado de forma voluntaria el medicamento del lucrativo mercado mundial en 2004. Pero el laboratorio fue posteriormente objeto de múltiples demandas judiciales por parte de los afectados, ya que se estableció que los peligros del medicamento pudieron haber sido identificados cuatro años antes.

En 2007, el laboratorio había aceptado un acuerdo por 4.850 millones de dólares para saldar más del 95% de las 26.600 demandas entabladas contra Vioxx.

Uso antiinflamatorios no esteroideos, diferentes a aspirina, durante el embarazo y riesgo de aborto espontáneo

Antecedentes:
La asociación entre el uso antiinflamatorios no esteroideos (AINE), diferentes a aspirina, durante el embarazo y el riesgo de aborto espontáneo sigue siendo poco clara debido a los resultados inconsistentes de investigaciones y la falta de pruebas de un efecto debido a determinados tipos o dosis de AINE sin aspirina. El objetivo fue cuantificar la asociación aborto espontáneo y los tipos y dosis de AINE sin aspirina en una cohorte de mujeres embarazadas.

Métodos:
Se llevo a cabo un estudio de casos y controles anidado a partir del Registro de Embarazo de Quebec (Quebec Pregnancy Registry) con 4.705 mujeres que tuvieron un aborto espontáneo. Para cada caso se seleccionaron al azar 10 controles del resto de las mujeres en el registro, que fueron emparejadas por día índice (día del aborto espontáneo) y edad gestacional. Se compararon uso y no uso de AINE, no aspirina (identificados por las recetas), y se analizaron las asociaciones entre los diferentes tipos y dosis de AINE y el riesgo de sufrir un aborto espontáneo. Los análisis de las asociaciones y el ajuste por factores de confusión se realizó mediante regresión logística condicional.

Resultados:
Se identificaron 4.705 casos de aborto espontáneo (352 expuestos [7,5%]); 47 050 controles (1.213 expuestas [2,6%]).
Hubo algunas diferencias potencialmente significativas entre las mujeres que tuvieron un aborto espontáneo y las que no: tenían más comorbilidades y utilizaron los servicios de salud con mayor frecuencia en el año anterior, también tuvieron menos visitas prenatales, y estuvieron más predispuestas a estar tomando antidepresivos, antiinfecciosos sistémicos, y otros medicamentos durante el embarazo.

Luego del ajuste para potenciales factores de confusión, el uso de AINE sin aspirina durante el embarazo se asoció significativamente con el riesgo de aborto espontáneo (odds ratio [OR] 2,43, intervalo de confianza del 95% [IC]: 2,12 a 2,79). En concreto, se observó un aumento del riesgo aborto espontáneo asociado con el uso de diclofenac (OR 3.09, IC 95% 1.96-4.87), naproxeno (OR 2.64, IC 95%: 2,13 a 3.28), celecoxib (OR 2.21, IC 95% 1,42-3,45), ibuprofeno (OR 2.19, IC del 95% CI 1,61-2,96) y rofecoxib (OR 1.83, IC 95% 1.24-2.70), como así también con los productos que los tuvieran en combinación (OR 2.64, IC 95% 1.59-4.39).

Interpretación y comentarios:
La exposición gestacional a cualquier tipo o dosis de AINE sin aspirina puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo. La asociación estuvo presente con todos los medicamentos examinados individualmente y con combinaciones, lo que sugiere un efecto de clase. Aunque mencionan las posibles limitaciones del estudio, sugieren un mecanismo biológicamente posible a través de efectos sobre la síntesis de prostaglandinas.
Estos medicamentos deben usarse con precaución durante el embarazo.


El trabajo
Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A. Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ. 2011 doi: 10.1503/cmaj. Sep 6.
disponible en:
http://www.cmaj.ca/content/early/2011/09/06/cmaj.110454.long

Rofecoxib (Vioxx) y trombosis luego de la suspensión del tratamiento

Otro articulo de Ross y Krumholz sobre el rofecoxib en el Annals of Internal Medicine

una nota de prensa y al final el enlace al trabajo

El medicamento Vioxx, retirado del mercado en el 2004, siguió generando coágulos sanguíneos y quizás muertes aun después de que los pacientes dejaran de tomarlo.
Fármaco continuó provocando daño en pacientes que lo dejaron

La Tercera (Chile) 15-12-10

El analgésico Vioxx, que el laboratorio Merck retiró del mercado en el 2004, siguió generando coágulos sanguíneos y, quizás, muertes aun después de que los pacientes dejaran de tomarlo, informó un equipo de científicos de Estados Unidos.
Se estima que en los cinco años que el fármaco estuvo disponible provocó unas 40.000 muertes.
Los nuevos resultados, publicados en Archives of Internal Medicine, surgen de datos que Merck presentó en el juicio multimillonario contra la compañía.
Esos hallazgos revelan que los usuarios de Vioxx (rofecoxib) duplicaron sus posibilidades de desarrollar coágulos sanguíneos o de morir en el primer año y medio tras suspender el tratamiento, lo que confirma resultados previos de que los efectos durarían hasta un año.
Se desconoce qué ocurre después, dijo el doctor Joseph Ross, de la Escuela de Medicina de Yale, que participó del estudio.
"Aún no hay indicios que sugieran que los pacientes tengan que conversar con los médicos si están en riesgo luego de más de seis años de haber suspendido el Vioxx", señaló a Reuters Health.
Su coautor, el doctor Harlan Krumholz, de Yale, dijo que el estudio extiende la preocupación sobre los analgésicos de la misma clase de Vioxx, los inhibidores selectivos de la COX-2.
Cuando los científicos descubrieron esos fármacos, esperaron reducir el riesgo de úlceras en usuarios crónicos de antiinflamatorios no esteroides (AINE), como las personas con artritis reumatoidea.
Pero la mayoría de los inhibidores de la COX-2, un subgrupo de AINE, comenzó a tener problemas de seguridad unos años después de su aprobación. Y, ahora, sólo Celebrex (celecoxib), de Pfizer, permanece en el mercado estadounidense.
Otros AINE son la aspirina, el ibuprofeno, el naproxeno y el ketoprofeno.
El equipo estudió a 617 pacientes que habían suspendido el uso de Vioxx o una píldora placebo luego de más de 1,5 años. A los seis meses, 22 pacientes usuarios de Vioxx desarrollaron coágulos y 23 murieron. Esas cifras en el grupo tratado con placebo fueron de seis y nueve, respectivamente, a los cuatro meses.
Eso se traduce en una tasa de mortalidad o de formación de coágulos sanguíneos de 0,11 por año luego de suspender el Vioxx, el doble que en el grupo tratado con placebo.
"Esto muestra la necesidad de realizan más estudios para comprender cómo esos fármacos confieren riesgo", dijo Krumholz.
"Para mí, los estudios sobre qué sucedió con los pacientes después de suspender el uso de Vioxx serán más importantes que los estudios para conocer el riesgo que tenían durante su consumo", añadió el experto.

Joseph S. Ross, MD, MHS; David Madigan, PhD; Marvin A. Konstam, MD; David S. Egilman, MD, MPH; Harlan M. Krumholz, MD, SM Persistence of Cardiovascular Risk After Rofecoxib Discontinuation. Arch Intern Med. 2010;170(22):2035-2036
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/extract/170/22/2035

Rofecoxib y lecciones para la vigilancia en el archives

Estimadas y estimados

en el último número de noviembre del Archives se publicó un estudio que realiza un análisis conjunto de los datos de ensayos clínicos de rofecoxib controlados con placebo


Antecedentes El rofecoxib fue retirado voluntariamente del mercado mundial en septiembre de 2004. El objetivo de este trabajo fue determinar si el análisis de los ensayos publicados y no publicados, controlados con placebo controlado, podría haber puesto de manifiesto el riesgo cardiovascular asociado con rofecoxib, antes de su retiro, como un ejemplo para contribuir a futuras estrategias de vigilancia post comercialización de seguridad de los medicamentos.

Métodos se realizo un análisis agrupado acumulado de los datos de todos los ensayos clínicos aleatorizados de rofecoxib, controlados con placebo, realizadas por el fabricante antes de septiembre de 2004. La variable de resultado principal fue la incidencia de mortalidad por cualquier causa o de eventos cardiovasculares tromboembólicos, informadas por el investigador.

Resultados: Se identificaron 30 ensayos clínicos aleatorizados de rofecoxib, controlados con placebo, que incluyeron un total combinado de 20.152 sujetos. La duración de los ensayos varió de 4 semanas a 4 años, el número de participantes osciló entre 17 y 2.586 sujetos a quienes se prescribio rofecoxib o placebo, y las dosis de rofecoxib variaron entre 12,5 y 50 mg. En diciembre de 2000, se habían terminado 21 de estos ensayos (70%), y el riesgo de un evento adverso tromboembólico o muerte fue mayor entre los sujetos asignados al grupo de rofecoxib (razón de tasas [RR] 2,18; intervalo de confianza 95% [ IC 95], 0,93-5,81) (p = .07), generando preocupación desde el punto de vista de la seguridad. Los datos recogidos posteriormente hasta junio de 2001 mostraron que el rofecoxib se asociaba con un incremento del riesgo del 35% de padecer un evento adverso tromboembolico o muerte (RR 1,35, IC 95%, 1,00-1,96) (p = .05). A través del análisis de los datos disponibles a partir de abril de 2002, se encontro un aumento del riesgo del 39% (RR 1.39, IC 95%, 1,07-1,80) (p = .02), y utilizando los datos
disponibles a septiembre de 2004, se encontro un riego del 43% mayor (RR 1,43, IC 95%, 1,16-1,76).

Conclusión El análisis acumulado combinado de todos los ensayos aleatorizados, controlados con placebo, demuestra una tendencia al aumento del riesgo cardiovascular asociado con el uso de rofecoxib en comparación con placebo, evidente desde diciembre de 2000, comparación que llego a un valor de p de 0,05 en junio de 2001, casi 3 años antes del retiro voluntario por parte del fabricante.

el trabajo completo
Joseph S. Ross; David Madigan; Kevin P. Hill; David S. Egilman; Yongfei Wang; Harlan M. Krumholz Pooled Analysis of Rofecoxib Placebo-Controlled Clinical Trial Data: Lessons for Postmarket Pharmaceutical Safety Surveillance Arch Intern Med. 2009;169(21):1976-1985.

esta disponible en
http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/169/21/1976

Saludos,

Martin