FDA
, 6 de noviembre de 2015
La
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA, por sus siglas en inglés) determinó, mediante una evaluación,
que el uso prolongado del medicamento anticoagulante Plavix
(clopidogrel) no aumenta ni reduce el riesgo general de muerte en
pacientes que padecen o que corren el riesgo de padecer afecciones
cardiacas. Nuestra evaluación del ensayo para la Doble Terapia
Antiagregante Plaquetaria (DTAP)1
y varios otros ensayos clínicos tampoco indica que el clopidogrel
aumente el riesgo de contraer cáncer o de morir a causa del mismo.
Los
pacientes no deben dejar de tomar el clopidogrel u otros medicamentos
antiagregantes plaquetarios, porque hacerlo puede aumentar el riesgo
de presentar ataques cardíacos y coágulos en la sangre. Hable con
su profesional de la salud si tiene alguna pregunta o inquietud sobre
el clopidogrel. Los profesionales de la salud deben tener en cuenta
las ventajas y los riesgos de los medicamentos antiagregantes
plaquetarios disponibles antes de iniciar un tratamiento.
El
clopidogrel es un medicamento antiagregante plaquetario que se usa
para prevenir los coágulos de sangre en pacientes que han sufrido un
ataque cardíaco, un derrame cerebral o problemas de circulación en
brazos y piernas. Actúa impidiendo que las plaquetas de la sangre se
aglutinen para formar los coágulos que pueden producirse debido a
ciertas afecciones.
A
fin de investigar el riesgo mayor de muerte y las muertes
relacionadas con el cáncer de los que se informó con el uso del
clopidogrel en un ensayo clínico a gran escala conocido como el
ensayo para la Doble Terapia Antiagregante Plaquetaria (DTAP),
analizamos los resultados de este y otros ensayos clínicos a largo
plazo y a gran escala a los que se sometió al clopidogrel, usando
los datos disponibles sobre las tasas de mortalidad, las muertes por
cáncer o los informes de cáncer como uno de los efectos
adversos.2-13
Los
resultados del ensayo DTAP se publicaron en el semanario The
New England Journal of Medicine,
en noviembre de 2014. El ensayo DTAP comparó el tratamiento con
doble terapia antiagregante plaquetaria (a base de clopidogrel
[Plavix] o prasugrel [Effient] con aspirina) por 12 meses con el
tratamiento por 30 meses, en pacientes sujetos al implante de un
estent coronario para la liberación de fármacos. En comparación
con los pacientes que tomaron clopidogrel durante 12 meses, los que
fueron tratados con este fármaco durante 30 meses presentaron
índices menores de ataques cardíacos y trombosis en el estent, pero
tasas más altas de muerte, principalmente a causa de cáncer o
traumatismos.
Llevamos
a cabo varios metanálisis atendiendo a los resultados de otros
ensayos clínicos de largo plazo para evaluar los efectos del
clopidogrel sobre las tasas de mortalidad por todas las causas. Los
resultados indican que la doble terapia antiagregante plaquetaria de
largo plazo (por 12 meses o más) con aspirina y clopidogrel no
parece alterar el riesgo general de muerte, en comparación con la
terapia de corto plazo (por 6 meses o menos) con clopidogrel y
aspirina o nada más con aspirina. Tampoco hubo ningún aumento
aparente de los efectos adversos o del riesgo de muerte relacionados
con el cáncer con el tratamiento de largo plazo.
La
tabla siguiente muestra los resultados de los metanálisis:
|
|
Número
de pacientes incluidos
|
Clopidogrel
con aspirina a largo plazo
|
Clopidogrel
con aspirina o sólo aspirina a corto plazo
|
|
Incidencia
general de muerte
|
56,799
|
6.7%
|
6.6%
|
|
Incidencia
de efectos adversos cancerosos
|
37,835
|
4.2%
|
4.0%
|
|
Incidencia
de muerte por cáncer
|
40,855
|
0.9%
|
1.1%
|
Datos
sobre el clopidogrel
El
clopidogrel es un medicamento antiagregante plaquetario que se usa
para reducir el riesgo de sufrir ataques cardiacos, derrames
cerebrales y otros padecimientos relacionados con coágulos en
pacientes que ya antes han sufrido un ataque cardíaco, un derrame
cerebral o problemas de circulación en brazos y piernas. Actúa
impidiendo que las plaquetas de la sangre se aglutinen, previniendo
así los coágulos que pueden producirse debido a ciertos
padecimientos cardiovasculares.
- El clopidogrel se expende con el nombre comercial de Plavix y sus versiones genéricas.
- El clopidogrel aumenta el riesgo de sufrir sangrado.
- Tomar clopidogrel con ciertos medicamentos puede aumentar el riesgo de sufrir sangrado. Dígale a su profesional de la salud si toma alguno de los siguientes medicamentos:
- Aspirina, sobre todo si ha sufrido algún derrame cerebral. Siempre pregúntele a su profesional de la salud si debe o no tomar clopidogrel con aspirina para tratar su enfermedad.
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como ibuprofeno y naproxeno; si no está seguro, pídale una lista de los medicamentos AINE a su profesional de la salud.
- Warfarina (Coumadin, Jantoven).
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).
- Otros efectos secundarios comunes del clopidogrel pueden incluir la dificultad para respirar
Información
adicional para los pacientes y los encargados de su cuidado
- Con sustento en nuestras evaluaciones del ensayo para la Doble Terapia Antiagregante Plaquetaria (DTAP) y de varios otros ensayos clínicos a gran escala, hemos llegado a la conclusión de que el tratamiento con clopidogrel por más de un año no parece alterar el riesgo general de muerte en pacientes que padecen una cardiopatía isquémica o que corren el riesgo de padecerla.
- El clopidogrel es un medicamento antiagregante plaquetario anticoagulante que puede ayudar a prevenir futuros ataques cardíacos, derrames cerebrales y otras enfermedades relacionadas con coágulos en pacientes que ya han sufrido un ataque al corazón o un derrame cerebral, o que tienen ciertas afecciones cardiovasculares.
- No deje de tomar el clopidogrel sin antes consultar con su profesional de la salud. La suspensión repentina del uso de medicamentos antiagregantes plaquetarios puede ponerlo en riesgo de sufrir ataques cardíacos, derrames cerebrales y coágulos de sangre.
- Tenga en cuenta que es posible que presente moretones más fácilmente mientras esté tomando clopidogrel y que cualquier sangrado tarde más en detenerse.
- Aborde sus interrogantes o inquietudes sobre el clopidogrel con su profesional de la salud.
- Lea la Guía para el paciente que recibirá junto con sus prescripciones de clopidogrel; ésta explica los beneficios y los riesgos relacionados con su uso.
- Informe de cualquier efecto secundario que presente a su profesional de la salud y al programa MedWatch de la FDA, usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.
Información
adicional para los profesionales de la salud
- Con sustento en nuestras evaluaciones del ensayo para la Doble Terapia Antiagregante Plaquetaria (DTAP) y de varios otros ensayos clínicos a gran escala y de largo plazo, hemos llegado a la conclusión de que no hay indicios de que el clopidogrel tenga efecto alguno, ni nocivo ni benéfico, sobre la mortalidad por todas las causas o las muertes relacionadas con el cáncer en un grupo que padezca una cardiopatía isquémica o que corra el riesgo de padecerla. Es decir, los resultados de mortalidad adversos del ensayo DTAP no fueron confirmados.
- El clopidogrel está aprobado para su uso en combinación con aspirina en pacientes con un síndrome coronario agudo, o en pacientes con antecedentes de haber sufrido un infarto de miocardio o un derrame cerebral recientes, o una arteriopatía periférica establecida, y que no siguen un régimen a base de aspirina.
- Al seleccionar una terapia antiagregante plaquetaria para pacientes con un síndrome coronario agudo tratados con el implante de un estent coronario, quienes prescriben las recetas deben tener en cuenta que el prasugrel y el ticagrelor han demostrado ser superiores al clopidogrel al usarse en este grupo de pacientes. Además, en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio uno a tres años antes de inscribirse en el estudio, también se ha demostrado que el ticagrelor reduce el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, los infartos de miocardio y los derrames cerebrales.
- Estamos colaborando con los fabricantes del clopidogrel para actualizar la etiqueta, de modo que refleje los resultados del metanálisis sobre la mortalidad.
- Informe a los pacientes sobre el riesgo mayor de presentar sangrado y moretones al tomar clopidogrel.
- Recomiende a los pacientes informar sobre cualquier sangrado inesperado, prolongado o excesivo, o si presentan sangre en las heces o la orina.
- Inste a los pacientes a leer la Guía para el paciente que reciben junto con las prescripciones de clopidogrel.
- Informe al programa MedWatch de la FDA sobre los efectos adversos que involucren al clopidogrel usando la información del recuadro que aparece al final de la página, donde dice “Comuníquese con la FDA”.
Síntesis
de los datos
El
de la Doble Terapia Antiagregante Plaquetaria (DTAP)1
fue un ensayo aleatorio a doble ciego con control de placebo que
comparó el tratamiento antiagregante plaquetario por 30 meses con el
tratamiento por 12 tras una intervención coronaria percutánea y el
implante de un estent para la liberación de fármacos. Después de
implantado el estent, los pacientes recibieron una doble terapia
antiagregante plaquetaria a base de aspirina y clopidogrel (Plavix) o
prasugrel (Effient) por 12 meses, y luego se les seleccionó al azar
para continuar el tratamiento por otros 18 meses con la doble terapia
antiagregante plaquetaria (de aspirina y clopidogrel o prasugrel) o
con aspirina y un placebo. Los investigadores seleccionaron los
agentes antiagregantes plaquetarios que recibirían los pacientes, de
modo que aproximadamente dos terceras partes de ellos recibieron
clopidogrel y la otra tercera parte prasugrel. El síndrome coronario
agudo fue la indicación para recibir el estent en un 46% de los
pacientes.
El
ensayo de DTAP mostró que la terapia antiagregante plaquetaria con
clopidogrel o con prasugrel extendida a 30 meses redujo el riesgo de
sufrir una trombosis en el estent y ataques al corazón, pero aumentó
el de sangrado y el riesgo general de muerte, en comparación con el
grupo a 12 meses. La tasa mayor de mortalidad se debió
principalmente a un número mayor de muertes por causas no
cardiovasculares, sobre todo cáncer y traumatismos. El aumento en la
tasa de mortalidad fue evidente en los pacientes que recibieron
clopidogrel, pero no prasugrel.
A
fin de investigar el riesgo mayor de muerte y las muertes
relacionadas con el cáncer observados en el ensayo DTAP, la FDA
evaluó este ensayo y llevó a cabo metanálisis de otros a largo
plazo y a gran escala, a nivel de ensayo, que contaban con datos
disponibles sobre las tasas de mortalidad, las tasas de muerte por
cáncer o las tasas de efectos adversos cancerosos. Los ensayos
incluidos en el metanálisis tenían un grupo de tratamiento que
recibió clopidogrel con aspirina y un grupo de comparación que
recibió aspirina sola o clopidogrel con aspirina por un corto plazo,
y tenían un seguimiento previsto de por lo menos un año. Centramos
nuestra investigación en el clopidogrel porque los resultados del
ensayo DTAP sugerían un aumento en el riesgo de muerte y en el
número de muertes por cáncer en ese grupo; también se presentan
los datos sobre el prasugrel como marco de lo descubierto en cuanto
al clopidogrel.
Investigación
de los indicios de un aumento de la mortalidad por todas las causas
En
el ensayo DTAP, el uso prolongado de clopidogrel con aspirina se
relacionó con un riesgo significativamente mayor de muerte (2.2%
para los 30 meses de tratamiento vs. 1.5% para los 12 meses), en
tanto que no se observó ningún aumento en el riesgo para el
prasugrel con aspirina (1.6% para los 30 meses vs. 1.6% para los 12
meses).
El
metanálisis de la FDA incluyó 12 ensayos2-13
(56,799 pacientes) para explorar el efecto del clopidogrel sobre la
mortalidad por todas las causas. La incidencia de mortalidad por
todas las causas fue de 6.7% para el grupo que recibió clopidogrel
con aspirina a largo plazo, y de 6.6% para el grupo de comparación,
resultando en un diferencial de riesgo Mantel Haenszel (DR MH) =
0.04%, con un intervalo de confianza (IC) del 95% (-0.35-0.44%).
Un
metanálisis parecido, que se centró en el subconjunto de 9 de estos
ensayos (45,374 pacientes) que reclutó a pacientes con cardiopatías
isquémicas o con un riesgo de sufrirlas, tampoco sugirió ninguna
diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas [DR MH de
-0.07%, con un IC del 95% (-0.43%-0.29%)].
Investigación
de los indicios de un aumento en el número de muertes por cáncer
En
el ensayo DTAP, el riesgo de sufrir cáncer indicado como un efecto
adverso no varió entre los grupos que recibieron clopidogrel por 30
meses (2.4%) y los que lo recibieron por 12 (2.3%) al considerar los
casos de cáncer de los que se informó después de la participación
(del mes 0 al 33 del estudio). Llevamos a cabo varios análisis de
los datos sobre los casos de cáncer como un efecto adverso,
incluyendo los “nuevos” casos de cáncer en pacientes sin un
historial ni antecedentes de la enfermedad en un lugar diferente que
en el del efecto adverso señalado, y por localización del cáncer.
El riesgo relativo de sufrir cáncer para el grupo tratado con
clopidogrel por 30 meses en comparación con el tratado por 12 meses
varió entre 0.95 y 1.2, dependiendo del análisis consultado. Los
análisis del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer caso
de cáncer como un efecto adverso arrojaron un cociente de riesgo de
1.06, con un IC del 95% (0.80-1.41), para todos los casos de cáncer,
y de 0.95, con un IC del 95% (0.70-1.28), para los casos nuevos.
Análisis similares para el grupo que recibió prasugrel resultaron
en riesgos relativos de sufrir efectos adversos relacionados con el
cáncer que variaron entre 1.4 y 1.6, y cocientes de riesgo de 1.51
con un IC del 95% (0.97-2.36) para todos los casos de cáncer, y de
1.51 con un IC del 95% (0.96-2.40) para los casos nuevos. Los
patrones de las ubicaciones del cáncer de que se informó no
sugirieron que hubiera efectos específicos según el sitio.
A
pesar de que el clopidogrel no planteó un riesgo mayor de sufrir
efectos adversos relacionados con el cáncer en el grupo del ensayo
DTAP tratado por 30 meses, el riesgo de muerte relacionado con el
cáncer sí aumentó en comparación con el grupo tratado por 12
meses (0.7% para el de 30 meses vs. 0.2% para el de 12). En cambio,
para el prasugrel se observó una tendencia hacia un riesgo mayor de
sufrir efectos adversos cancerosos en el grupo tratado por 30 meses,
en comparación con el tratado por 12 (véase lo anterior), pero el
riesgo de muerte por cáncer fue idéntico en ambos grupos del
estudio (0.4% vs. 0.4%). Estos resultados son difíciles de
reconciliar.
Para
explorar los indicios de cáncer con el uso del clopidogrel en los
otros ensayos clínicos aparte del DTAP, la FDA llevó a cabo dos
metanálisis a nivel del ensayo. El primero fue un análisis de los
efectos adversos relacionados con el cáncer en cuatro ensayos que
contaban con información sobre efectos adversos cancerosos2-5
(37,835 pacientes) y que comparaban el uso del clopidogrel con
aspirina a largo plazo, con el uso de sólo aspirina o clopidogrel
con aspirina a corto plazo. La incidencia de efectos adversos
cancerosos fue de 4.2% para el grupo que recibió clopidogrel con
aspirina a largo plazo vs. 4.0% para el grupo de comparación. No
hubo diferencia aparente en la incidencia de efectos adversos
cancerosos entre los pacientes que recibieron clopidogrel con
aspirina a largo plazo y los pacientes de control en ninguno de los
cuatro ensayos [DR MH = 0.19%, con un IC del 95% (-0.2%-0.59%)].
El
segundo metanálisis a nivel del ensayo se efectuó para evaluar las
muertes relacionadas con el cáncer e incluyó cinco ensayos que
tenían esta clase de información2-6
(40,855 pacientes). La incidencia de muerte por cáncer fue de 0.9%
para el grupo que recibió clopidogrel con aspirina a largo plazo vs.
1.1% para el grupo de comparación. No hubo diferencia aparente en la
incidencia de muertes por cáncer entre el grupo que recibió
clopidogrel con aspirina a largo plazo y el grupo de control en
ninguno de los cinco ensayos [DR MH = 0.14%, con un IC del 95%
(-0.33%-0.06%)].
Las
determinaciones del ensayo DTAP con respecto a los efectos adversos
relacionados con el cáncer (de un aumento para el prasugrel, pero no
para el clopidogrel, cuando ambos fueron administrados a largo plazo)
y a las muertes relacionadas con el cáncer (de un aumento para el
clopidogrel, pero no para el prasugrel, cuando ambos fueron
administrados a largo plazo) no se han observado en nuestros análisis
de otros ensayos clínicos con control aleatorio. Los metanálisis de
otros ensayos llevados a cabo por la FDA a nivel del ensayo para
evaluar los posibles indicios de la DTAP no sugieren que la terapia
de clopidogrel a largo plazo esté vinculada con un mayor riesgo de
sufrir efectos adversos cancerosos o una muerte relacionada con el
cáncer.
Conclusión
Nuestras
evaluaciones no encontraron indicios de que el clopidogrel tenga
efecto alguno, ni nocivo ni benéfico, sobre la mortalidad general de
un grupo que padezca una cardiopatía isquémica o que corra el
riesgo de padecerla, ni sobre el cáncer.
Referencias
- Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Eng J Med 2014;371:2155-2166.
- Connolly SJ, Yusuf S, Budaj A, et al. Rationale and design of ACTIVE: the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events. Am Heart J 2006;151:1187-1193.
- Berger JS, Bhatt DL, Steg PG, et al. Bleeding, mortality, and antiplatelet therapy: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Am Heart J 2011 Jul;162(1):98-105.
- Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation (CURE trial). N Engl J Med 2001 Aug 16; 345(7):494-502.
- Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO): early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002 Nov 20;288(19):2411-20.
- The SPS3 Investigators. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med 2012 Aug 30;367:817-825.
- Lee CW, Ahn JM, Park DW, et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial (DES-LATE). Circulation 2014 Jan 21;129(3):304-312.
- Belch JJ, Dormandy J, CASPAR Writing Committee, et al. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg 2010 Oct;52(4):825-833.
- Valgimigli M, Camp G, Monti M, et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial (PRODIGY). Circulation 2012 Apr 24;125(16):2015-2026.
- Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 2014 Nov 18-25;64(20):2086-2097.
- Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013 Dec 18;310(23):2510-2522.
- Park KW, Chae IH, Lim DS, et al. Everolimus-eluting versus sirolimus-eluting stents in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2011;58(18):1844-1854.
- Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (Real Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol 2012 Oct 9;60(15):1340-1348.
Original disponible en http://1.usa.gov/1MzKOzp
