martes, 5 de abril de 2016

Informe de Posicionamiento Terapéutico de trametinib (Mekinist®) en melanoma irresecable o metastásico con mutación V600 de BRAF



AEMPS, 5 de abril de 2016

Extracto
La incidencia de melanoma en España es de aproximadamente 8 casos por cada 100.000 habitantes de los que un 2% aproximadamente se presentan en estadios avanzados. Además aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad ganglionar en estadio III desarrollarán finalmente enfermedad metastásica y un 17% enfermedad locoregional inoperable (1). Si tenemos en cuenta su alta letalidad y el hecho de que aproximadamente un tercio de los pacientes se diagnostican en
edades inferiores a los 40 años nos encontramos con uno de los tumores que ocasiona mayor número de años de vida perdidos y pérdida económica asociada (2, 3).
El manejo terapéutico de los pacientes con melanoma avanzado ha sufrido grandes modificaciones en los últimos cinco años pasando de ser una enfermedad en que prácticamente la única opción terapéutica era la quimioterapia paliativa con una expectativa de vida limitada a una situación en que las opciones terapéuticas actuales son múltiples y se asocian a importante incremento de la
supervivencia. Uno de los criterios actuales de selección de tratamiento es la presencia de mutaciones en el gen de BRAF que se pueden encontrar en el 40-50% de los pacientes aproximadamente y fundamentan el empleo en estos pacientes de fármacos inhibidores
específicos que bloquean la señalización por esta vía oncogénica (4, 5). En estos pacientes se pueden utilizar inhibidores de BRAF (iBRAF) o inhibidores de MEK y también sus combinaciones.
Además de estas terapias dirigidas los pacientes con melanoma metastásico pueden ser candidatos a otras maniobras terapéuticas como la quimioterapia y la inmunoterapia (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab), no estando claramente definida en la actualidad cuál es la secuencia óptima de tratamiento para estos pacientes, ya que carecemos de estudios controlados y toda la información que tenemos disponible proviene de análisis de subgrupos de diferentes ensayos y de pequeños estudios fase II.
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Trametinib (MEKINIST®)
Trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable portadores de la mutación de BRAF V600.
No se ha demostrado eficacia de este fármaco en los pacientes en progresión a un inhibidor de BRAF.
Se presenta en comprimidos recubiertos que contienen 0,5 ó 2 mg de trametinib.
La posología recomendada de trametinib, tanto en monoterapia como en combinación es de 2 mg al día administrados en ayunas. Este tratamiento se mantendrá mientras se observe beneficio clínico
para el paciente o hasta el desarrollo de toxicidad
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Farmacología
Trametinib es un inhibidor alostérico, reversible y de alta especificidad de las quinasas MEK1 y MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase). Estas quinasas pertenecen a la vía de las MAP quinasas, considerada una vía critica para la proliferación celular tanto en células normales como en células de una gran cantidad de neoplasias.
En asociación con dabrafenib ha demostrado en los modelos de experimentación que es capaz de retrasar el desarrollo de resistencia.
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Conclusión
La asociación de dabrafenib y trametinib es superior a dabrafenib o vemurafenib en monoterapia en términos de respuesta objetiva, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con mutación BRAF.
Se incluyeron pocos pacientes con metástasis cerebrales en los estudios pivotales con trametinib, por lo que, a pesar de los resultados globales positivos, la eficacia de la terapia basada en trametiniben esta población no ha podido ser cuantificada con precisión. La eficacia de la combinación de trametinib con
dabrafenib en pacientes con metástasis cerebrales está siendo evaluada en un estudio específico en curso.
No parecen existir diferencias importantes en términos de eficacia (tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión) y tolerabilidad al comparar la combinación de dabrafenib y trametinib con vemurafenib y cobimetinib.
Los pacientes con mutación de BRAF y una enfermedad muy sintomática deberían ser tratados inicialmente con terapia dirigida combinando inhibidor de BRAF y MEK frente a inmunoterapia por las mayores posibilidades de una respuesta objetiva.
En los pacientes mutados con una enfermedad de menor agresividad los resultados en supervivencia actuales no permiten establecer un criterio de selección del tratamiento debiendo individualizarse este para cada paciente entre inhibidor de BRAF asociado a inhibidor de MEK o anticuerpos anti PD1. Ipilimumab podría ser una opción de tratamiento en el caso de disponerse de biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que más puedan beneficiarse de este tratamiento.

Consideraciones finales del GCPT
Una vez calculado el coste eficacia incremental que supone la utilización de trametinib-dabrafenib, en relación a sus alternativas dabrafenib y vemurafenib, se recomienda utilizar el tratamiento combinado en pacientes con melanoma irresecable o metastático con mutación BRAF V600.
Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y la tolerabilidad de trametinib-dabrafenib y cobimetinib-vemurafenib la elección entre ambas combinaciones se basará en criterios de eficiencia y en el perfil de seguridad.
No ha podido realizarse un estudio farmacoeconómico formal entre los tratamientos con inhibidores BRAF/MEK y la inmunoterapia, ya que no hay datos comparativos de eficacia entre ellos. La elección de uno u otro tratamiento deberá individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta criterios clínicos (específicamente, la agresividad de la enfermedad) y de eficiencia.


Informe completo en http://bit.ly/203n7aw