Limitaciones y riesgos potenciales del uso de marcadores subrogados

Therapeutic Letter, 3 de febrero de 2015

Esta Therapeutic Letter sugiere un enfoque para el uso de marcadores subrogados (o sustitutos, o indirectos). También considera la utilidad de tratar como "objetivos" a los marcadores sustitutos y el uso de sustitutos en las tablas de predicción de riesgo. Compartimos cuatro lecciones basadas en la evidencia, aprendidas cuestionando el uso de sustitutos.

A menudo se aconseja a los médicos,que utilicen marcadores sustitutos para ayudar a orientar y guiar la terapia con medicamentos. Esto ocurre normalmente con el tratamiento de trastornos crónicos, basados en guías e práctica clínica, como la diabetes mellitus tipo II o enfermedad cardiovascular. Pero los marcadores indirectos pueden conducir a un mal uso de los escasos recursos sanitarios, si es que la decisión de iniciar el tratamiento se basa en un nivel "umbral" del marcador sustituto sin relevancia clínica. Una vez que se inicia la terapia con medicamentos, a menudo se utilizan marcadores indirectos para supervisar la eficacia del medicamento y modificar la farmacoterapia pero este enfoque puede ser peligroso tal como se ilustra en los ejemplos incluidos.

Los ejemplos y lecciones se desarrollan a través de 4 preguntas

1. ¿el "empeoramiento" de un marcador sustituto indica de manera confiable un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad?
   
2. ¿La "mejora" de un marcador sustituto específico conduce a una menor morbilidad y mortalidad?
   
3. Los beneficios del uso de marcadores sustitutos como objetivos para la terapia con medicamentos superan a los daños?
   
4. ¿Es útil emplear valores de marcadores subrogados en herramientas de predicción de riesgo?
   

Conclusión
Los marcadores indirectos más comúnmente utilizados no han demostrado ser consistentemente predictivos de morbilidad o el riesgo de mortalidad por lo tanto su uso en calculadoras de riesgo es cuestionable.
Depender de marcadores indirectos para evaluar la eficacia de la terapia con medicamentos no ha probado que produzca beneficios clínicamente significativos y hay importantes ejemplos donde esa estrategia fue perjudicial.
Evite seguir objetivos subrogados (por ejemplo, objetivos de LDL-C) que no han demostrado tener un beneficio neto sobre la salud.
El boletín completo
The limitations and potential hazards of using surrogate markers Therapeutics Letter Issue 92 / Oct - Dec 2014
bit.ly/1AFeOJE

Lixisenatida no supone avance terapéutico. Ficha de evaluación de Medicamentos CADIME

Lixisenatida
Ficha de evaluación de Medicamentos.
Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME)
- Lixisenatida es el tercer hipoglucemiante análogo GLP-1 -como exenatida y liraglutida- autorizado para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en combinación con hipoglucemiantes y/o insulina, cuando estos, junto a dieta y ejercicio, no consiguen control glucémico adecuado. Su uso es restringido, mediante visado, a pacientes con sobrepeso e índice de masa corporal IMC >30 Kg/m2.
- No existen estudios comparativos de lixisenatida frente a los fármacos de elección en DM2 (metformina +/- sulfonilurea +/- insulina). Los ensayos realizados no evalúan resultados de morbi-mortalidad, siendo la variable de eficacia la reducción de hemoglobina glicosilada HbA1c (variable subrogada).
- En el único ensayo frente a comparador activo, lixisenatida no demostró claramente ser no-inferior a exenatida en la reducción de HbA1c, mientras que redujo el peso menos que exenatida.
- Su perfil de seguridad es similar al de los otros análogos GLP-1, compartiendo los mismos riesgos potenciales: pancreatitis aguda y/o cáncer pancreático, desarrollo de anticuerpos, efectos cardiovasculares y carcinoma medular tiroideo.
RECOMENDACIONES CLAVE:
- Según las evidencias disponibles, lixisenatida no supone avance terapéutico respecto a los antidiabéticos, ni análogos GLP-1, en eficacia, seguridad, pauta o coste. Por el contrario, existe una importante incertidumbre sobre su eficacia en morbimortalidad y seguridad a largo plazo, considerando que el tratamiento de la DM2 es prolongado.
http://bit.ly/1g3cWNU

Dos tercios de los ensayos contra el cáncer de mama maquillaron sus resultados

 

Nuño Domínguez , Materia,  Jan. 12, 2013

Más del 60% de todos los ensayos clínicos entre pacientes con esta dolencia relegaron los efectos adversos detectados, según el primer estudio exhaustivo sobre el tema

 Un tercio de los estudios describió su “objetivo primario” de forma distorsionada o parcial, según el trabajo / NCI

 

Dos tercios de los ensayos clínicos para probar nuevos fármacos contra el cáncer⁴ de mama maquillan sus resultados para que parezcan más efectivos o menos dañinos. Así lo indica el primer estudio sobre este tipo de ensayos que se ha realizado, y que publica a semana la revista Annals of Oncology.

El trabajo⁵ se ha centrado en ensayos clínicos de fase III, algo que en la jerga médica define la última fase de pruebas en pacientes antes de que se pueda aprobar un nuevo medicamento. Los ensayos de fase III son determinantes ya que incluyen a un mayor número de pacientes y sus resultados pueden influir en la práctica médica, haciendo, por ejemplo, que los médicos se decidan a cambiar los fármacos que usan normalmente en los tratamientos.

Los responsabes del estudio analizaron los resultados publicados de todos los ensayos de fase III contra el cáncer de mama publicados entre 1995 y 2011. Todos los ensayos clínicos de este tipo tienen un “objetivo primario”, es decir, un resultado físico que se pretende lograr en los pacientes y que en la mayoría de casos sería frenar el avance del cáncer de mama.

«Una posible explicación es que se prefiera relegar la toxicidad para que los resultados parezcan más atractivos»

Emilio Vera-Badillo
Investigador del Hospital Princesa Margarita de Toronto

Un tercio de los ensayos analizados (de un total de 164) describió su “objetivo primario” de forma distorsionada o parcial, según el trabajo. En el 59% de los casos en los que el “objetivo primario” resultó negativo, sus responsables prefirieron resaltar otros “objetivos secundarios” que daban una visión más favorable del fármaco a probar.

Algo aún más grave sucedió con los efectos secundarios de los fármacos. Dos tercios de los ensayos clínicos no destacaron como debían los efectos adversos más importantes observados en los pacientes. Este tipo de prácticas fue más común en los estudios en los que el fármaco en cuestión resultaba beneficioso.

“Una posible explicación es que los investigadores, las compañías que pagaban el estudio o ambos prefieren centrarse en la eficacia del tratamiento experimental y relegan la toxicidad para que los resultados parezcan más atractivos”, explica Emilio Vera-Badillo, investigador del Hospital Princesa Margarita⁶ de Toronto y la Universidad de Toronto, en una nota de prensa. En el trabajo también ha participado el oncólogo español Alberto Ocaña.⁷

Práctica común

 

Estudios anteriores ya habían sugerido que las publicaciones especializadas sobre ensayos clínicos de nuevos fármacos tienden a inflar los resultados positivos y a relegar los negativos, explica el estudio.

“Necesitamos urgentemente una redacción más precisa de los resultados médicos”, dice Ian Tanock⁸, coautor del trabajo. “Necesitamos mejores normas de referencia para mejorar la redacción de los resultados de eficacia y toxicidad”, añade.

“Este es un factor que conocíamos bien en general pero es muy interesante ver que sucede también en el cáncer de mama”, explica a Materia Antonio Llombart, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica⁹ y jefe de Servicio del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia. El experto matiza que en el caso de los efectos adversos, “no es que los estudios los ocultasen, sino que la información no está identificada como sería deseable”. Para Lombart lo “más llamativo del estudio son los casos en los que se cambió el objetivo principal del ensayo”. Sin embargo considera que el impacto que esto tiene en la práctica médica es más reducido de lo que puede parecer, pues la mayoría de estudios de fármacos realmente relevantes están más regulados, ya que deben figurar en registros oficiales creados por EEUU o la UE.

 

Nuño Domínguez

Periodista especializado en ciencia. Antes de Materia, pasé por El Mundo, La Voz de Galicia, la Agencia Efe y el diario Público. También he trabajado en la Universidad de Harvard y el CSIC.

el trabajo original

F. E. Vera-Badillo, R. Shapiro, A. Ocana, E. Amir and I. F. Tannock*

Bias in reporting of end points of efficacy and toxicity in randomized, clinical trials for women with breast cancer. Ann Oncol (2013) doi: 10.1093/annonc/mds636 First published online: January 9, 2013