OMS retira oseltamivir: un triunfo para la ciencia

 ver también 2009

El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida

Metanálisis en el BMJ: oseltamivir y zanamivir en la gripe

2012

Nuevas dudas acerca de la eficacia y seguridad de oseltamivir (Tamiflu)

2014

Las dudas sobre oseltamivir hechas realidad

 

 OMS retira oseltamivir: un triunfo para la ciencia

 

Asa Cristina Laurell

 La Jornada, 10 de agosto de 2017

 

En junio la Organización Mundial de la Salud (OMS) resolvió retirar el oseltamivir (Tamiflu o Zanamivir) de su lista de medicamentos esenciales. Fue el resultado de una larga lucha de los científicos, que inició en 2009 a raíz de la pandemia de influenza A/ H1N1. En esta lucha el British Medical Journal (BMJ) ha desempeñado un papel sobresaliente junto con investigadores especialistas de Cochrane (organismo internacional dedicado a evaluaciones basadas en evidencias) sobre el tema. A partir de este proceso se han creado nuevas reglas para la publicación en algunas revistas científicas con el requisito de proporcionar las bases de datos completos que apoyan un artículo y una creciente conciencia de la falta de rigor aún de las investigaciones publicadas en revistas reconocidas.

 

Su gran contrincante en este combate es la farmacéutica La Roche. La vergonzosa historia empieza con la publicación del primer plan para influenza pandémica de la OMS en 1999 a raíz de los primeros casos humanos de influenza aviar elaborado junto con un grupo (ESWI) financiado por Roche y otros productores de medicamentos contra la influenza. Durante los años siguientes oseltamivir es autorizado en Estados Unidos –con ciertas reservas– y en Europa. En 2002 la OMS recomienda a los países mantener grandes reservas de este medicamento. Se basa para ello en una investigación que supuestamente mostraba que oseltamivir disminuía las complicaciones de la enfermedad.

El siguiente capítulo empieza con la pandemia de influenza A/ H1N1 en 2009, cuando Cochrane volvió a revisar los artículos sobre oseltamivir y descubrió que Roche tenía más resultados no publicados. Solicitó a Roche las bases de datos completos, pero al recibirlas encontró que todas estaban incompletas. Mientras tanto Roche contrata otro estudio de las mismas bases de datos a la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, cuyo director en este momento era Julio Frenk. Finalmente Cochrane consigue los informes de investigación completos de Roche (25,453 páginas) por medio de un nuevo mecanismo de transparencia de la Unión Europea en 2011.

Los hallazgos finales del estudio hecho con estos datos (Ebell, 2017 10.1136/bmj.j3266) fueron una pequeña reducción del tiempo de duración de los síntomas, ningúna evidencia de que se reducía la probabilidad de neumonía, hospitalización o complicaciones que requerían tratamiento con antibióticos. Estos resultados llevaron a la OMS a retirar oseltamivir de su lista de medicamentos escenciales, donde había estado desde 2010.

El negocio para Roche ha sido de 18 mil millones de dólares entre 1999 y 2014 (BMJ 2014;348:g2695).

Paralelamente se desató una polémica internacional en 2009 sobre la recomendación de la OMS respecto al uso masivo de oseltamivir y de vacunación con biológicos sin las debidas pruebas clínicas. Fue especialmente cuestionada la composición de su grupo de expertos con vínculos estrechos con la industría farmacéutica productora de medicamentos y vacunas. Como resultado varios países suspendieron la vacunación masiva, y posteriormente se ha comprobado que la vacuna Panderix ha causado casos de narcolepsia.

Esta historia tiene importancia para México por ser el país donde que desató el pánico por la epidemia de la influenza A/ H1N1. Como se recordará la autoridad sanitaria mexicana inicialmente no descubrió la epidemia por fallas en la vigilancia epidemiológica y la falta de recursos de virología a pesar de que se tenía en el papel un plan de emergencia presentado a la OMS en cumplimiento de sus recomendaciones.

Tal fue el miedo del gobierno mexicano que paralizó el país, lo que provocó un costo de uno por ciento del producto interno bruto (PIB). La OMS originalmente hizo una declaratoria de pandemia, pero al observar la progresión de la epidemia negó a México un apoyo especial lo que se ha interpretado como un reconocimiento de que se había precipitado.
Adicionalmente el gobierno mexicano hizo compras masivas de oseltamivir y las polémicas vacunas, violando las reglas de compras gubernamentales, de tiempos de caducidad y de registro sanitario de los productos. La Auditoría Superior de la Federación demostró que no sólo se había violado estas reglas, sino también se había cargado ilegalmente el costo, unos mil millones de pesos, al Fidecomiso de Protección Social en Salud.

Cabe preguntar si están mejor preparadas las autoridades sanitarias del país para enfrentar una emergencia epidemiológica actualmente. Por lo pronto parece que el intenso debate sobre oseltamivir no ha llegado a oídos de la Secretaría de Salud que hace poco declaró que el país tenía el Tamiflu suficiente para enfrentar los casos de influenza.

asa@asacristinalaurell.com.mx

http://www.jornada.unam.mx/2017/08/10/ciencias/a03a1cie

 

 

La Provincia de Santa Fe impidió que Estados Unidos pruebe un antiviral en su territorio

Mariano Ruiz Clausen / Diario Uno Santa Fe , 25 de diciembre de 2014

El Departamento de Defensa del país del norte promovió, de varias formas, experimentar aquí con un nuevo medicamento contra la gripe. Funcionarios locales lo consideraron innecesario e injustificado  
Más allá de cualquier especulación o mirada rayana en lo paranoide, el dato concreto –proporcionado y confirmado por el Ministerio de Salud y la Secretaría de Estado de Ciencia, Tecnología e Innovación de la provincia–, es que el Departamento de Defensa de EE.UU. –directamente o mediante “investigadores” locales– intentó, al menos dos veces, poner a prueba un medicamento antiviral para la gripe o influenza en algunas de sus variantes en la provincia.
Lo que abona las suspicacias es que ya existe un antiviral de probada eficacia (el oseltamivir) y que la vacuna contra las distintas formas de la gripe que se aplican en el mundo, todos los años, son muy buenas para prevenir la enfermedad o bien morigerar los síntomas. Ya en julio de 2014, Diario UNO había publicado que Santa Fe había prohibido un estudio médico en niños, un dudoso procedimiento que no estaba permitido en países de la Unión Europea. En ese momento, la bioquímica Beatriz Martinelli de la Secretaría de Estado de Ciencia, Tecnología e Innovación de la provincia (Sectei), e integrante del Comité Provincial de Bioética (CPB), dijo: “En la provincia, rechazamos el registro de un protocolo de ensayo en pequeños de cuatro a 11 años porque evaluamos que los sometería a riesgos innecesarios que no se justificaban en función de los beneficios a obtener”. Y agregó entonces: “Consultamos en esa oportunidad los registros de otros países y observamos, por ejemplo, que el protocolo no estaba registrado en la mayoría de los países de la Unión Europea”.
Se trató de un tema complejo, en donde la provincia debió tomar una decisión. La evaluación de estos estudios que pretenden hacerse en Santa Fe es constante y forma parte de las incumbencias y potestades de este organismo. ¿Por qué aquí?
Ahora, el caso del antiviral que EE.UU. pretendía estudiar en la provincia, trascendió. Y lo confirmaron algunos de los propios integrantes del Comité de Bioética y funcionarios del Ministerio de Salud provincial. “No ponemos en tela de juicio ni cuestionamos los intereses científicos de estos grupos promovidos o alentados por un organismo de Estados Unidos. Simplemente, la investigación no nos pareció necesaria ni justificable en nuestra provincia, y por eso la rechazamos”, sintetizó un funcionario del área que pidió mantener en reserva su nombre “porque el tema puede dar lugar a malas interpretaciones y merece un tratamiento profundo y no improvisado”. El profesional estaba en ese momento regresando del exterior luego de participar de una importante actividad institucional. Y la comunicación telefónica se dificultaba en su retorno a la provincia.
De todos modos, y a pesar de lo sintético y prudente de la respuesta, la confirmación estaba dada: lo que ya se había deslizado desde el CPB en julio ante varios medios, y en el marco de una importante jornada que tuvo lugar en la UNL, se hizo público. También, en la misma sintonía, un funcionario de alta jerarquía del Ministerio de Salud confirmó la información; y consideró fundamental el rol del Estado para garantizar los derechos humanos de las personas que participan de investigaciones biomédicas. Documentado
Días después a esas conversaciones, el CBP envió un comunicado oficial sobre el asunto a Diario UNO, en donde entre otras apreciaciones aclaran: “La protección del derecho a la salud, con justicia social, equidad y solidaridad impone garantizar la accesibilidad a medicamentos seguros y eficaces. En nuestros países este aspecto está fuertemente vinculado, entre otros factores, a la relación con la industria farmacéutica, tanto en lo que se refiere a la asequibilidad de medicamentos como a la investigación de nuevos fármacos y productos médicos”. Y agrega el CBP: “Estos procesos se han convertido en importantes desafíos para los sistemas de salud que, en nuestra región, afrontan dilemas éticos que se manifiestan por un lado en las necesidades de medicamentos seguros, eficaces y a precios accesibles y por otro lado en la vinculación creciente de profesionales y equipos de salud con actividades de investigación clínica con seres humanos promovidas por la industria farmacéutica. Esto requiere de renovadas estrategias de fiscalización y regulación a fin de preservar el derecho a la salud y la dignidad de nuestra población, especialmente la más vulnerable”. Y confirma: “En concordancia con lo expresado (…) y ante la presentación de un protocolo que proponía la realización de un estudio multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de Favipiravir en pacientes adultos con influenza no complicada, se consideró que la realización de este ensayo clínico implicaba recoger información relevante para el interés nacional, dado el financiamiento del mismo por un organismo militar extranjero”. “Por tal motivo –concluye el escrito– se entendió que tal protocolo no correspondía ser evaluado por comités locales o jurisdiccionales sino que era necesario e ineludible tener el visto bueno de la autoridad nacional correspondiente. Asimismo, ante la existencia de antivirales aprobados y recomendados por la OMS para el tratamiento de la influenza, no permitía desde el punto de vista ético la utilización del placebo propuesto en el diseño de este ensayo”. Faltaban controles
Lo preocupante era que, en la provincia de Santa Fe, antes del año 2011 se realizaban numerosas investigaciones clínicas con seres humanos aunque no existían normativas que regularan esta actividad. De este modo, ya en el 2013 se incorporó la Sectei a través de una resolución conjunta con Salud y se implementó el Registro de Investigaciones con Seres Humanos, al que se puede acceder a través del Subportal de Trámites, alojado en el Portal del Gobierno: www.santafe.gov.ar.
Finalmente, el gobernador Antonio Bonfatti, en 2014, aprobó por decreto los Procedimientos Estándares N 1, propuestos por el comité y que regulan el registro de ensayos clínicos en la provincia. “En lo sustancial, era imperioso regular la temática para proteger, desde el ámbito público, los derechos humanos, y el derecho a la salud de los participantes de investigaciones”, explicó Martinelli. “Y fue un gran paso, que nos satisface: ahora los ensayos clínicos que se realicen con seres humanos en la provincia deben, obligatoriamente, ser registrados por el comité y presentar una serie de requisitos: el consentimiento informado que será dado al paciente; el aval de la institución para realizar el ensayo (hospital, sanatorio, centro médico); un convenio con una institución en donde se prevé internar a los pacientes en caso de ser necesario como consecuencia de eventos adversos; una descripción de la contribución a la salud colectiva que implica la realización, entre diversos aspectos”, concluyó.  Original en http://bit.ly/1xcDu8I                                                      

Conflicto de intereses financiero en los resultados de estudios con los medicamentos para la gripe

Ann Intern Med, 7 de octubre 2014

Antecedentes: La financiación de la Industria y los conflictos de intereses financieros pueden contribuir a un sesgo en la síntesis e interpretación de la evidencia científica.

Objetivo: Analizar la asociación entre conflictos de intereses financieros y las características de las revisiones sistemáticas de los inhibidores de la neuraminidasa.

Diseño: Análisis retrospectivo. Configuración: estudios que examinaron el uso de inhibidores de la neuraminidasa en la profilaxis o el tratamiento de la influenza (gripe), que fueron publicados entre enero de 2005 y mayo de 2014, utilizando un protocolo de búsqueda sistemática.

Medidas: Dos investigadores cegados a toda la información relativa a los autores de la revisión evaluaron de forma independiente la presentación de pruebas sobre el uso de inhibidores de la neuraminidasa como favorables o no favorables. Los conflictos financieros de interés fueron identificados con las revisiones del índice, otras publicaciones y búsquedas basadas en la Web. Se analizaron las asociaciones entre los conflictos de intereses financieros, evaluaciones de favorabilidad, y presencia de evaluaciones críticas de la calidad de la evidencia.

Resultados: Fueron identificadas veinte y seis revisiones sistemáticas, de las cuales 13 examinaron la profilaxis y 24 el tratamiento, que representan 37 evaluaciones distintas. Entre las revisiones asociadas a un conflicto de intereses financieros, 7 de 8 (88%) fueron clasificados como favorable, en comparación con 5 de 29 (17%) entre los que no tenían un conflicto de intereses financieros. Los estudios sin conflictos de intereses financieros eran más propensos a incluir declaraciones sobre la calidad de los estudios primarios que los que tenían conflictos de intereses financieros. 

Limitaciones: La heterogeneidad en las poblaciones y las medidas de resultado evaluadas en los exámenes impidieron el análisis de la contribución de la inclusión selectiva de pruebas sobre la discordancia de las evaluaciones realizadas en los comentarios. Muchas de las revisiones sistemáticas tenían superposición de la autoría.

Conclusión: Las revisiones con conflictos de intereses financieros pueden ser más propensas a presentar pruebas sobre los inhibidores de la neuraminidasa de manera favorable y recomendar el uso de estos medicamentos, que las revisiones sin conflictos de intereses financieros.

El trabajo

Dunn AG, Arachi D, Hudgins J, Tsafnat G, Coiera E, Bourgeois FT. Financial Conflicts of Interest and Conclusions About Neuraminidase Inhibitors for Influenza: An Analysis of Systematic Reviews. Ann Intern Med. 2014;161:513-518. doi:10.7326/M14-0933

disponible en

http://bit.ly/1wHrUPO

Científicos denuncian derroche millonario en Tamiflu

BBC Mundo,  10 de abril de 2014

El Tamiflu (oseltamivir) es el medicamento que durante el brote de gripe aviar en 2006 y la porcina en 2009 se vendió como la solución para contener una pandemia.
Este fármaco elaborado por laboratorios Roche no era la cura, pero sí prometía tiempo. Menos duración de la enfermedad y más tiempo para que las farmacéuticas desarrollaran una vacuna.
Ahora, científicos británicos denunciaron que tanto el Tamiflu como su hermana Ralenza (zanamivir) no son más efectivos que el paracetamol o cualquier otra medicina para la gripe común.
Es más, advierten que tiene efectos secundarios que hay que tomar en cuenta como náusea, dolor de cabeza, eventos psiquiátricos, problemas en el riñón e hiperglicemia.
El informe realizado por investigadores de Cochrane Collaboration y British Medical Journal es el resultado de una batalla colosal que empezó hace un par de años cuando salió a la luz que se habían escondido datos sobre su efectividad y efectos secundarios.

¿Millones despilfarrados?

Los expertos no creen que el Tamiflu o la Ralenza sean más efectivos con los otros fármacos para la gripe común.
Durante la pandemia de la gripe porcina, también conocida como H1N1, gobiernos de todo el mundo gastaron millones de dólares para adquirir y almacenar grandes cantidades de este fármaco.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo tiene en su lista de Medicinas Esenciales.
El objetivo era usarlo para evitar una propagación, o al menos disminuir la velocidad de transmisión.
Pero tras revisar montañas de datos y resultados -unas 16.000 páginas con información de 24.000 pacientes- los expertos concluyeron que "el caso es sencillamente indemostrable" y que "no existe una forma creíble de que estas medicinas pueden evitar una pandemia".
Los expertos tampoco encontraron evidencias de que el medicamento en cuestión haya sido capaz de reducir las emergencias hospitalarias o las complicaciones causadas por la gripe.
Y concluyeron que si bien redice la persistencia de los síntomas de la gripe de siete a 6,3 días en adultos y 5,8 días en niños, esto es algo que -según los autores- también ocurre con otros fármacos para la gripe común.
"Se determinó que ambos fármacos reducen la duración de los síntomas de la enfermedad tipo influenza (influenza confirmada o 'gripe') por menos de un día", se lee en el informe.
"De acuerdo con la base de datos de todas las personas inscritas en los ensayos clínicos, el oseltamivir no afectó el número de hospitalizaciones. Mientras que las pruebas con zanamivir no registraron estos resultados".

Fallas en ensayos clínicos

En 2009 hubo una pandemia de gripe porcina.
El panel encontró un gran número de fallas en los estudios que se utilizaron como base para utilizar el Tamiflu y Ralenza de forma masiva en todo el mundo.
En las afirmaciones que el medicamento prevenía complicaciones como neumonía, Cochrane sugiere que las pruebas fueron tan pobres que no hay un "efecto visible".
"Los efectos sobre la neumonía y otras complicaciones de la gripe, tales como bronquitis, otitis y sinusitis, se informó de manera poco fiable".
Los doctores Tom Jefferson y Carl Heneghan, del equipo de expertos de Cochrane recomendaron que "cuando se toman decisiones sobre el uso de inhibidores de neuraminidasa, tanto para la profilaxis (prevención) como para el tratamiento de influenza, se debe considerar el balance entre los beneficios y los daños".
Por su parte Carls Heneghan, profesor de Medicina basada en evidencia de la Universidad de Oxford y otro de los autores del informe, le dijo a la BBC que "el sistema que existe para producir evidencias de medicamentos es tan defectuoso y abierto al mal uso que el público ha sido engañado".
Mientras que Jefferson, epidemiólogo clínico, agregó que no recetaría Tamiflu para paliar los síntomas.
"Los investigadores de Cochrane Collaboration no han señalado a ningún individuo u organización como culpable", informó el reportero de salud de la BBC James Gallagher. "Lo que han dicho es que ha habido fallos en todos los niveles, desde las farmacéuticas, hasta los reguladores y gobiernos".

"Estadísticas erradas"

No obstante, Gallagher aclara que existe un desacuerdo sobre los resultados del informe y las acusaciones de que una campaña simultánea para investigar el fármaco ha influenciado las conclusiones.
Laboratorios Roche informó que "estaban en desacuerdo con las conclusiones generales" y advirtió que esto podría tener "serias implicaciones para la salud pública".
Su director médico en el Reino Unido, doctor Daniel Thurley, le dijo a la BBC que Cochrane había usado la estadística incorrecta, la cual "desestima los beneficios sistemáticamente" del medicamento, y que el panel utilizó "métodos poco ortodoxos" para analizar los efectos secundarios.
"Uno de los retos que tenemos aquí es averiguar lo que han hecho", concluyó.
Sin embargo, la profesora Wendy Barclay, investigadora del virus influenza del Imperial College London, considera que reducir los síntomas de los niños a 29 horas en "bastante beneficioso".
"Tamiflu es tan bueno como cualquier medicamento que tenemos ahora", agregó. "Y sí, creo que deberían rellenar las reservas. ¿Qué más puedes hacer si hay una pandemia? No tenemos una vacuna durante los primeros seis meses".
Mientras que Kevin McConway, profesor de estadística aplicada de la Open University, en el Reino Unido, calificó el informe de "impresionante", aunque aclaró que "la posible limitación del estudio está en que se haya hecho junto a la campaña para tener acceso a los datos" que la farmacéutica Roche se reservaba. Algo que en ese país es completamente legal.


Nota original http://bbc.in/1iANEpt

las dudas sobre oseltamivir hechas realidad

Estimadas y estimados

Hoy se publican en el BMJ dos revisiones sistemáticas de sendos inhibidores de la neuroaminidasa: oseltamivir y zanamivir

reflexionabamos sobre las pocas evidencias ya en en el 2000 y en 2009 , y sugeriamos que su uso funcionaba más "ansiolitico" social que otra cosa, eso si, a un costo un tanto elevado  y no exento de riesgos

http://medicina-general-familiar.blogspot.com.ar/2009/07/el-abordaje-terapeutico-de-la-gripe.html;  

http://vicentebaos.blogspot.com.ar/2009/07/el-abordaje-terapeutico-de-la-gripe.html

Con los datos completos, luego de 5 años de lucha, las revisiones son las más robustas disponibles sobre el tema

La revisiones

Jefferson T, Jones M, Doshi P, Spencer EA, Onakpoya I, Heneghan CJ. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ2014;348:g2545

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2545

Heneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M, Spencer EA, Jones M, Jefferson T. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports. BMJ2014;348:g2547.

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2547

Los analisis

Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs

 BMJ 2014;348:g2263

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2263

Freemantle N, Shallcross LJ, Kyte D, Rader T, Calvert MJ. Oseltamivir: the real data. BMJ2014;348:g237

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2371

Los editoriales

The Tamiflu trials BMJ 2014; 348

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2630

The missing data that cost $20bn BMJ 2014;348:g2695

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2695

Neuraminidase inhibitors for influenza BMJ 2014;348:g2548

http://www.bmj.com/content/348/bmj.g2548

ver comentario en no gracias

TAMIFLU: LA MAYOR ESTAFA DE LA HISTORIA

http://www.nogracias.eu/2014/04/10/tamiflu-la-mayor-estafa-de-la-historia/

Diputados británicos: las farmacéuticas ocultan los resultados de sus ensayos

RT en español , 4 ene 2014



Corbis

Las empresas farmacéuticas ocultan de forma rutinaria los resultados de los ensayos clínicos a los médicos, lo que repercute negativamente en los tratamientos, denuncia un comité parlamentario de Reino Unido.
Según informa 'The Telegraph', el comité se muestra "extremadamente preocupado" de que las empresas farmacéuticas sólo hayan publicado la mitad de los resultados de los ensayos completados y de que, probablemente, maquillen los resultados desfavorables.

El comité sostiene que los expertos, por ejemplo, no habían podido llegar a un acuerdo sobre cómo actúa el medicamento de gripe Tamiflu, y que sus discusiones "se habían obstaculizado", ya que la información importante había sido retenida.

Los miembros del parlamento pidieron a los ministros que intervengan para que los resultados completos de los ensayos estén disponibles para médicos e investigadores, sobre todo los de medicamentos prescritos en la actualidad, y que lleven a cabo auditorías periódicas de la cantidad de información que está disponible.

"Es muy difícil decir qué es y qué no es peligroso cuando la información no está disponible al público", denuncia Richard Bacon, diputado del parlamento por el sur de Norfolk. La retención de información sobre los resultados de ensayos "tiene ramificaciones para toda la medicina", se lamenta.

"Se está socavando la capacidad de los médicos, investigadores y pacientes para tomar decisiones sobre los tratamientos con conocimiento de causa", subraya.

noticia original 

http://bit.ly/19aZvei

Gripe aviaria H7N9 y resistencia a tamiflu en el Lancet

se publico de forma anticiapada en el Lancet un trabajo llevado a cabo  por  un equipo de investigadoresde  Shanghai y Hong Kong,  en el cual confirmaron por primera vez 3 casos de resistencia del virus de la gripe aviaria H7N9 a los antivirales del grupo de los inhibidores de la neuraminidasa, como oseltamivir (Tamiflu) , sobre 14 pacientes tratados

el trabajo

Yunwen Hu, Shuihua Lu, Zhigang Song,  et al .

Association between adverse clinical outcome in human disease caused by novel influenza A H7N9 virus and sustained viral shedding and emergence of antiviral resistance
esta disponible  en
http://bit.ly/ZdG3Gu

 

Para una descripción más detallada de la nueva gripe aviar consultar

Gao R, Cao B, Hu Y, Feng Z, Wang D,  et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus.  N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1888-97.  http://bit.ly/13YjkQp

 

Si bien en 11 de los 14 pacientes , el oseltamivir redujo la cantidad de virus  en los hisopados faringeos,  no tuvo impacto sobre la cantidad de virus detectados en las muestras de tres pacientes .
En un paciente, la mutación del gen responsable de la resistencia parece haber surgido después de que la infección se afianzó, probablemente como consecuencia del tratamiento con Tamiflu, planteando preocupaciones de que la resistencia podría ocurrir como resultado del tratamiento con medicamentos.
"Esa aparente facilidad con la que surge la resistencia antiviral en el virus A/H7N9 es preocupante; debe ser monitoreada de cerca y evaluada en los planes de respuesta a futuras pandemias", dijeron los investigadores en un artículo publicado el martes en la revista médica The Lancet.

El virus H7N9 ha infectado en China a 131 personas desde febrero, pero no se han detectado nuevos casos desde comienzos de mayo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Expertos de la agencia de Naciones Unidas indicaron la semana pasada que el brote de influenza aviaria en China había provocado pérdidas por 6.500 millones de dólares a la economía.
Estudios científicos del virus han establecido que a las personas se lo transmiten las aves, probablemente en su mayoría pollos.
Pero los especialistas aún no han identificado la fuente del virus circulante -el llamado "reservorio"- que está llevando a los pollos a contraer la cepa y pasarla esporádicamente a personas.


http://reut.rs/1120XVE

el BMJ solicita el retiro de mercado del tamiflu

En una carta abierta enviada esta semana al Profesor Sir Michael Rawlins, presidente del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE), Fiona Godlee, editora en jefe del BMJ, pide que se retire la aprobación de comercialización del oseltamivir hasta que el NICE haya recibido y examinado tanto los datos completos de los ensayos clínicos, como los anónimos y que los mismos sen puestos a disposición del escrutinio independiente.
La carta es la última incorporación a la campaña del BMJ de datos abierto , que tiene como objetivo lograr una apropiada y necesaria evalaución independiente de los datos de ensayos clínicos.


el BMJ publica la carta de Fiona Godlee y la respuesta de Michael Rawlins
  Open Data Campaign Withdraw approval for Tamiflu until NICE has full data BMJ 2012; 345 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e8415  (Published 12 December 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e8415   http://bit.ly/12d2fB9

WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 5, 2012

indice



Regulatory Matters

Ambrisentan ........................................................................................ 4

Doripenem ........................................................................................ 4

Levofloxacin ................................................................................................ 4

Ondansetron ....................................................................................... 4

Paracetamol ................................................................................................ 5

Sildenafil ..................................................................................................... 6

Simvastatin ................................................................................................. 6

Statins........................................................................................................ 7

Strontium ranelate ....................................................................................... 7



Safety of medicines

Codeine ...................................................................................................... 9

Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (‘gliptins’)....................................................... 9

Over-The-Counter Topical Muscle and Joint Pain Relievers ................................. 10

Panitumumab ............................................................................................. 10

Paracetamol ............................................................................................... 10

Pramipexole ............................................................................................. 11

Oseltamivir ................................................................................................ 11

Quinolones ................................................................................................. 11



Signal

Ethinylestradiol/Drospirenone and Spinal cord infarction ................................... 13



Feature

The Global Fund to fight AIDS, TB and Malaria: An opportunity to

strengthen pharmacovigilance systems in beneficiary countries ......................... 15





disponible en

http://bit.ly/Rlrn2O

Nuevas dudas acerca de la eficacia y seguridad de oseltamivir (Tamiflu)

Desde hace varios días se está comentando en los medios de prensa especializada y masivos sobre los nuevos hallazgos de la revisión cochrane  sobre la eficacia y seguridad de tamiflú que se publicó hoy

Jefferson T, Jones MA,Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ, Hama R, Thompson MJ. Neuraminidase inhibitorsfor preventing and treating influenza in healthy adults and children. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.:CD008965. DOI: 10.1002/14651858.CD008965.pub3.

la situación planteada puede resumirse con algunas frases del articulo del New York Times de ayer de,  Andrew Pollack  (New Questions Raised About Tamiflu’s Effectiveness,January 17, 2012,)

 

 

"Una nueva revisión de la evidencia médica, continúa planteando interrogantes sobre la seguridad y eficacia del medicamento antigripal, oseltamivir [Tamiflu], en el cual Estados Unidos y otras naciones han gastado miles de millones de dólares en reservas para su uso por una posible pandemia de gripe ".

La revisión encontró "que el Tamiflu podría reducir la duración de los síntomas de la gripe por cerca de 21 horas, de los típicos seis o siete días. 

Sin embargo, "los investigadores  dijeron que no podían confirmar otros dos efectos propuestos para el fármaco, a menudo citados como razones para su uso en una pandemia – esto es:  reducción de las complicaciones de la gripe, como  neumonía u hospitalizaciones, y reducción de la transmisión del virus.

 ".. Los revisores señalaron que su análisis se vio obstaculizado por el hecho de que el fabricante del medicamento, Roche, no había suministrado todos los datos de los ensayos clínicos que se había comprometido a proporcionar...."

este último reclamo viene de larga data y puede revisarse

JeffersonT, ; Cochrane Acute Respiratory InfectionsGroup.Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes? BMJ. 2011Jan 11;342:c7258. doi: 10.1136/bmj.c7258.

También  se publica un excelente y extenso  articulo en el BMJ  (Cohen D "Flu drugs: search for evidence goes on"BMJ 2012; 344: e458. ) 

En el cual el planteo inicial es

... “Oseltamivir es un éxito de miles de millones de libras para su fabricante, la farmacéutica suiza Roche, cuyos beneficios disparados durante la pandemia de gripe de 2010. En el Reino Unido, actualmente los médicos pueden prescribirlo para cualquier persona con gripe y el fármaco es el pilar del tratamiento de la gripe en cuidados intensivos.

Pero, ¿cómo le ha pasado esto a un medicamento cuya eficacia no está respaldada por la evidencia disponible públicamente y cuyo fabricante sucesivamente ha roto las promesas de poner a disposición pública los estudios completos? “..

 sigue la nota que El Mundo acaba de publicar  que toma estos aspectos

Sin pruebas de la eficacia de Tamiflu

Cristina de Martos , El Mundo España 18/01/2012 

Una revisión denuncia que no hay garantías de su eficacia y seguridad

 Los autores denuncian que el fabricante está ocultando datos sobre el fármaco  

 Roche dice que la información está en manos de las agencias reguladoras

Muchos países hicieron durante la pasada pandemia de gripe A desembolsos millonarios para almacenar grandes cantidades de Tamiflu (el nombre comercial de oseltamivir). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido este antiviral dentro de la lista de medicamentos esenciales y desde 2009 forma parte de las medidas de acción básicas en caso de futuras epidemias. Sin embargo, una revisión de la 'Cochrane Collaboration' advierte que no existen pruebas suficientes de su eficacia y seguridad, y denuncia que su fabricante, Roche, no está facilitando toda la información que posee del fármaco.

Tamiflu, desarrollado por Gilead en 1996 y patentado por Roche de forma exclusiva desde 2006, es una antiviral que "reduce el riesgo de complicaciones, los ingresos en la Unidad de Cuidados Intensivos, la duración de la estancia en el hospital y que aumenta las posibilidades de supervivencia", según fuentes de la farmacéutica suiza consultadas por ELMUNDO.es. Además, oseltamivir disminuye las posibilidades de contagio.

Por este motivo, la OMS recomendó en 2002 su uso en caso de una epidemia de gripe, como medida de contención que permitiera ganar tiempo para desarrollar otras armas contra la enfermedad (vacunas, etc.). Es decir, su administración profiláctica en personas sanas. El 'boom' del fármaco llegó con la pandemia de 2009, año en el que Roche se embolsó 3.370 millones de dólares gracias a sus ventas.

Información sin publicar

Pero todas estas asunciones se hicieron a la luz del "metaanálisis de Kaiser, de 2003, y el ensayo de Welliver, publicado en 2000", explica Tom Jefferson, coordinador del Grupo de Infecciones Respiratorias Agudas de la Cochrane. Este grupo se propuso en 2009 revisar las evidencias científicas en torno a Tamiflu pero el resultado fue "no concluyente" porque no fueron "capaces de verificar los datos en los que se basan las reivindicaciones del fabricante y de los gobiernos acerca de su eficacia".

¿Por qué? Principalmente porque de los 10 estudios que formaron parte de la revisión de Kaiser, sólo dos han sido publicados y tanto la compañía como las agencias reguladoras (EMA, FDA) se mostraban reticentes a proporcionar más información a estos investigadores.

Fuentes de la filial española han asegurado que "Roche ha llevado a cabo ensayos clínicos que se encuentran disponibles para la consulta y análisis de las autoridades sanitarias, como parte del procedimiento de autorización de comercialización" y que "corresponde a las autoridades sanitarias revisar la información disponible sobre los medicamentos al evaluar sus riesgos y beneficios".

Tras la denuncia y la advertencia de que podrían existir sesgos en la recogida de datos y en su publicación, Roche hizo públicos miles de folios de los informes de los estudios clínicos (el bruto de lo que posteriormente se publica, muy resumido, en las revistas científicas).

Inconsistencias y datos preocupantes

La farmacéutica les remitió 3.200 folios que correspondían al primero de los cinco módulos que componen estos informes. "Los módulos dos al cinco contenían información relativa al protocolo de los ensayos, listas de pacientes, glosarios de términos, listas de direcciones de los ensayos e informes estadísticos", han asegurado a este medio fuentes de Roche.

Esta información, junto con la del segundo módulo (que les proporcionó la EMA) "nos permitió realizar una primera comparación entre estos informes y lo que se ha publicado y es de dominio público", escriben los autores. El análisis "indicaba inconsistencias en los ensayos publicados" y algunas cosas que "cuestionan la generalización de los resultados".

Entre las incongruencias detectadas está la ausencia de reacciones graves en la revisión de Kaiser, mientras que en los informes figuran varias, algunas posiblemente relacionadas con Tamiflu. También "encontramos pruebas de que las personas asignadas a los grupos de tratamiento con oseltamivir tenían menos probabilidades de que se les diagnosticara gripe", explica Jefferson, en comparación con las que tomaban placebo. Esto implica que ambos grupos podrían no ser aptos para ser comparados, como así se hizo, y para obtener a partir de ahí datos sobre la eficacia del fármaco.

Los datos recogidos por este equipo ponen en duda también el mecanismo de acción de Tamiflu. "Creemos que es inespecífico, que tiene un efecto antipirético y antiinflamatorio, y que actúa sobre los síntomas provocados por los virus en general, no sólo por el de la gripe". Además -asegura Jefferson-, "los datos que nos ha proporcionado la EMA indican que podría actuar sobre la producción de anticuerpos del organismo, lo que significa que interfiere sobre la inmunidad natural, el efecto de las vacunas, etc. Podría tener más efectos de los que la compañía dice".

En resumen, y a la luz de las pruebas disponibles, Jefferson ha asegurado a este medio que "no existen evidencias de que reduzca las complicaciones de la gripe o de que interrumpa la transmisión del virus" y, por tanto, "no está justificado su almacenamiento masivo ni su administración a personas sanas". "No hablamos de pacientes que estén en la UCI o que pertenezcan a algún grupo de riesgo", añade.

Por su parte, la compañía señala que "después de la pandemia global de H1N1 de 2099, se han aportado numerosos datos que demuestran que Tamiflu es efectivo y bien tolerado". El problema, incide Jefferson, es cuántos de esos datos son públicos. Roche asegura que "ha difundido alrededor del 80% de los datos clínicos como publicaciones originales o los ha puesto a disposición de la comunidad científica a través de Internet como informes principales completos".

Xavier Luria, responsable del departamento de Seguridad y Eficacia de los Medicamentos de la EMA, ha constatado a este medio que la agencia europea evaluó datos públicos y no públicos de los ensayos con oseltamivir cuando estudiaba su aprobación, aunque, de acuerdo con la Ley, la compañía "no está obligada a remitir el 100% de los datos de los ensayos clínicos".

la nota completa

http://www.elmundo.es/elmundosalud/2012/01/18/noticias/1326897739.html

Metanálisis en el BMJ: oseltamivir y zanamivir en la gripe

Estimadas y estimados

Claudia Vacca nos alertaba que la primera semana de diciembre se publico en el bmj la actualizacion de la revision Cochrane que comentaramos alla a fines de junio

va un pequeño resumen en castellano

Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) tienen efectos modestos sobre los síntomas de la gripe en adultos sanos, y aunque constituyen una profilaxis eficaz contra los casos de gripe confirmados en laboratorio esto representa sólo una pequeña proporción de los casos.

Esta revisión sistemática y metanálisis es una actualización de una revisión Cochrane de 2005: el objetivo fue incluir nuevos datos publicados con posterioridad a esa fecha, y en concreto para añadir datos sobre daños y resolver las críticas previas sobre las pruebas relativas a los efectos sobre las complicaciones. Para obtener evidencia de la eficacia, los autores llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva de ensayos controlados aleatorizados de los inhibidores de la neuraminidasa en personas sanas de entre 14 y 60 años de edad con gripe naturalmente adquirida. Fueron excluidos los ancianos ya que son más propensos a tener riesgo de complicaciones. La evidencia de los daños se buscó de una serie de fuentes, que incluia a la FDA de los EE.UU..

La búsqueda bibliográfica actualizada no encontró nuevos estudios relevantes que cumplieran con los criterios de revisión. De los estudios disponibles, (20 ensayos en 19 publicaciones), los recuentos omitieron detalles importantes y los autores no pudieron aclarar estos puntos a tiempo para la fecha prevista de publicación. Se excluyó un metanálisis de los efectos sobre las complicaciones, porque no fue posible determinar el número de adultos sanos que experimentaron complicaciones en la publicación.

No se encontraron nuevos estudios sobre beneficios en el uso profiláctico. Las pruebas sobre la profilaxis en la enfermedad tipo influenza fue equívoca: riesgo relativo 1,28 (95%: 0,45 a 3,66) para oseltamivir y 1,51 (IC 95%: 0,77 a 2,95) con el zanamivir. Ambos medicamentos brindaron protección contra los casos de gripe sintomática confirmados por laboratorio: zanamivir 10mg diarios RR 0,38 (IC del 95%, 0,17 a 0,85); oseltamivir 75 mg diarios RR de 0,39 (IC del 95% CI, 0,18 a 0,85). Sin embargo no protege contra la gripe asintomática.



Dos estudios para cada fármaco confirmaron la eficacia como profilaxis post-exposición (es decir, cuando se dio el medicamento a personas expuestas, antes de desarrollar síntomas). Zanamivir brindo protección a los contactos en hogares en dos ensayos (RR 0,19 y 0,2) al igual que el oseltamivir (RR 0,16 y 0,42).

Prar el tratamiento, se analizaron ocho ensayos de zanamivir (total de participantes con zanamivir 1.878; total de controles 1.310, tiempo medio de seguimiento 26 días) y cinco de oseltamivir (total de participantes con oseltamivir 1.118; total de controles 679 y tiempo medio de seguimiento 21 días). Estos estudios indicaron que ambos fármacos podrían acortar la duración de la enfermedad tipo influenza, si se toman dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas (zanamivir HR 1,24; 95% CI, 1,13 a 1,36; oseltamivir HR 1,20 IC95%: 1,06 a 1,35). La magnitud del beneficio fue modesta - una reducción de aproximadamente un día.

La evidencia sobre la eficacia de oseltamivir en la prevención de complicaciones provino de un metanálisis publicado, pero de los 10 ensayos publicados y no publicados incluidos, en solo dos estaban disponibles todos los datos. Así el metanálisis fue excluido del análisis y los datos restantes no mostraron ningún efecto protector.

Para la evidencia sobre daños se disponía de 20 ensayos en 19 publicaciones, y también de información de las autoridades reguladoras de EE.UU. (FDA) y Japón. Los datos variaron en su calidad. La mayoría de los datos de oseltamivir estaban disponibles, y estos indicaban que comúnmente causa náuseas (odds ratio 1,79, IC 95% CI, 1,10 a 2,93). Las pruebas sobre los efectos adversos graves no fueron concluyentes, y aunque hay algunos informes de eventos neuropsiquiátricos graves, estos parecen ser raros, dado que desde 2001 se han prescrito más de 36 millones de dosis.

Los autores concluyen que estos fármacos tienen un efecto modesto contra los síntomas de la gripe en adultos sanos, y que pueden proteger contra los caos de gripe confirmados en laboratorio. Como estos últimos son sólo una pequeña proporción de todos los casos de enfermedad tipo gripe, no se consideran eficaces para esta variable de resultado. Son eficaces como profilaxis post-exposición.

La falta de datos buenos socava las conclusiones anteriores sobre los beneficios de este fármaco en la reducción de las complicaciones. Son necesarios ás ensayos independientes para investigar estas incertidumbres, y se recomienda un mejor control de efectos adversos para aclarar la incidencia de efectos adversos graves.

Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009 Dec 8;339:b5106. doi: 10.1136/bmj.b5106.

http://www.bmj.com/cgi/content/full/339/dec07_2/b5106?maxtoshow=&HITS=10&hits=


También resulta interesante la lectura de un análisis que acompaña el artículo donde se describen algunas de las dificultades a las que se enfrentan en la obtención de las pruebas en las oseltamivir necesarios para actualizar la revisión anterior.

Doshi P. Neuraminidase inhibitors--the story behind the Cochrane review. BMJ. 2009 Dec 8;339:b5164. doi: 10.1136/bmj.b5164.
http://www.bmj.com/cgi/content/full/339/dec07_2/b5106?maxtoshow=&HITS=10&hits=

Claudia Vacca tambien nos alertaba de que Hama Rokuro, presidente de "Kusuri-no-Check" NPOJIP: Non-Profit Organization "Japan Institute of Pharmacovigilance" y lìder de una publicacion miembro de ISDB ha enviado preguntas y comentarios a este estudio

Oseltamivir: psychotic and neurological adverse reactions in the randomized controlled trials Rokuro Hama(10 December 2009)
Oseltamivir: early use and late use are both related to harmful effects especially in hypercytokinemia in patients with or without risk Rokuro Hama (14 December 2009)
Early use of oseltamivir and deaths in 09A-flu Rokuro Hama(17 December 2009)
Another evidence on association of oseltamivir and death in 09A flu Rokuro Hama(17December 2009)
en http://www.bmj.com/cgi/eletters/339/dec07_2/b5106#227726

saludos

Martín

Tasa de efectos adversos de oseltamivir en niños, Inglaterra.

Comentario a propósito del artículo
Kitching A, Roche A, Balasegaram S, Heathcock R, Maguire H. Rapid communications: Oseltamivir adherence and side effects among children in three London schools affected by influenza A(H1N1)v, May 2009 - an internet-based cross-sectional survey Eurosurveillance, Volume 14, Issue 30, 30 July 2009.
Área Farmacología, Fundación Femeba. 31/7/09


http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000161.pdf

Folia Doc gripe Porcina : 3ra entrega

Estimadas y estimados

esta disponible la
Folia Doc: Oseltamivir y zanamivir en el tratamiento de la gripe A (H1N1). Suplemento especial. Fundación Femeba. 20 Julio 2009
http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000159.pdf

Butlletí Groc Antivíricos en la gripe

Antivíricos en la gripe: entre la incertidumbre y la urgencia de la pandemia por el nuevo virus A/H1N1
Butlletí Groc Vol. 22, n.º 2 abril- junio 2009
Institut Catala de Farmacologia
Disponible en :
http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg222.09e.pdf

Oseltamivir: informe del CIME Córdoba

estimadas y estimados
completo informe

Caffaratti, M.; Mazzieri, M.R.
Oseltamivir: Información actualizada sobre su uso en la gripe A(H1N1).
CIME Centro de Información de Medicamentos. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.(8 de Julio 2009)

Disponible en:
http://www.colfacor.org.ar/Cien/GripeA/Oseltamivir%20boletin%202009.pdf

Venta en farmacias, efectos adversos y uso racional del oseltamivir

ADVERTENCIA POR EL USO DEL ANTIVIRAL ANTE LA POSIBILIDAD DE CONSEGUIRLO EN FARMACIAS

“El riesgo es que sea un falso amigo”
Los expertos alertan que debe realizarse un uso “responsable y solidario” del antiviral: no automedicarse ni comprarlo por las dudas. Señalan que una utilización masiva podría hacerle perder eficacia. Los posibles efectos adversos.

por Mariana Carbajal
Página 12, 7/7/09
http://www.pagina12.com.ar/diario/elpais/subnotas/127865-41011-2009-07-07.html

La posible venta en farmacias del antiviral indicado para tratar la gripe A llevó a profesionales de la salud a exhortar a la población a hacer un “uso responsable y solidario” del oseltamivir y a no “automedicarse” ni realizar un “stockeo” de la droga. En ese sentido se pronunciaron ayer el jefe de Infectología del Hospital Fernández, Pedro Cahn, y también el médico farmacólogo Martín Cañás, miembro del Grupo Argentino para el Uso Racional del Medicamento (Gapurmed). “Lo debe prescribir un médico y el farmacéutico sólo debe venderlo contra presentación de una receta”, coincidieron los dos especialistas, sabiendo que en el país no es difícil comprar cualquier medicamento que debe venderse bajo receta médica sin ella. “Esta disponibilidad masiva del medicamento encierra el riesgo de que sea un falso amigo, porque la gente al pensar que lo tiene a mano puede dejar de lado las medidas de prevención recomendadas, como el cuidado de la higiene personal, y al mismo tiempo no se evite ir a trabajar si se presenta un cuadro gripal”, alertó Cañás, en diálogo con Página/12. Además, advirtió que “el uso masivo e indiscriminado potencialmente puede crear resistencia y así perderíamos un arma para aquellos que realmente la necesitan”.

El medicamento, cuyo nombre comercial más conocido es Tamiflu, puede tener efectos adversos, fundamentalmente gastrointestinales, náuseas o vómitos. Pero en los países donde se viene usando en forma masiva para tratar la gripe estacional, como en Japón, se han notificado pocos casos aislados de “trastornos neuropsiquiátricos” en chicos y adolescentes, entre ellos autodaño y delirio. “La FDA (agencia reguladora de medicamentos y alimentos de Estados Unidos equivalente a la Anmat argentina) recomienda que todos los pacientes, especialmente los niños, estén en observación estrecha mientras dure el tratamiento”, señaló Cañás.

–¿Qué mensaje es importante difundir a la población en este contexto?

–El mensaje clave para ayudar a nuestros profesionales es no perder de vista algunas cosas que ayudan a la población general, como las medidas de higiene personal y comunitaria, para prevenir el contagio, en general ampliamente difundidas en los últimos días y que son esenciales.

Lo real es que esto es nuevo, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela, y como sucede en muchas ocasiones hay que trabajar en la incertidumbre. En la mayor parte de los casos el curso es autolimitado y se cura como cualquier gripe, con antitérmicos (exceptuando la aspirina), reposo, líquido y buena alimentación. Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en la revista científica The Lancet a mediados de enero de 2006, que fue financiada en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, advertía que no se puede confiar sólo en los fármacos antivirales para controlar una potencial pandemia de gripe aviaria, y sostiene que otras medidas de salud pública más útiles –tales como higiene y aislamiento– podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección.

–¿A partir de la disponibilidad del oseltamivir en farmacias podría generarse como efecto no deseado que se relajen las medidas preventivas en la población que puede comprarlo?

–En general la disponibilidad de cualquier medicamento para un problema de salud produce cierto relajamiento en la población en otras medidas sencillas higiénico-dietéticas, simplemente porque existe una pastilla. Tenemos que tener cuidado porque si la gente toma el medicamento por su cuenta, tiene pocos síntomas, y no se hace el seguimiento con un médico, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus. La píldora es sólo una herramienta más que puede beneficiar a algunos de los pacientes, sobre todo a aquellos más graves. El uso masivo e indiscriminado potencialmente puede crear resistencia y así perderíamos un arma para aquellos que realmente la necesitan.

–¿En qué casos está recomendado?

–Usarlo sólo cuando un médico lo indique en función de la evaluación del cuadro clínico del paciente. Hacer el esfuerzo en esta circunstancia especial y que sólo se dispense con receta y comunicar al profesional tratante cualquier sospecha de reacciones adversas.

–¿Qué efectos adversos puede tener?

–Todos los medicamentos poseen el riesgo de producir efectos adversos y el oseltamivir no constituye una excepción. Los efectos adversos más comunes identificados en ensayos clínicos han sido náuseas, vómitos, dolores abdominales y cefalea, y en niños se suman también otalgias y conjuntivitis. Cuando los medicamentos se usan en grandes poblaciones pueden aparecer los efectos adversos raros y a veces graves. En 2006 se modificaron los prospectos del producto en EE.UU. y en Canadá para advertir de eventos neuropsiquiátricos, entre ellos autodaño y delirio, que se notificaron en el período de post-comercialización, principalmente en Japón. La FDA (agencia reguladora de medicamentos y alimentos equivalente a nuestra Anmat) recomienda que todos los pacientes, especialmente los niños, estén en observación estrecha mientras dure el tratamiento.

El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida

Martin Cañas.
Gapurmed (Grupo Argentino para el uso racional del medicamento).
Asesor en Farmacología Fundación Femeba
Publicado originalmente en la lista atencionprimaria.


Como siempre con más preguntas que respuestas, sobre todo en este confuso entorno y en medio de la, también preocupante, pandemia mediática.
Reconociendo si, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela.

Sepan disculpar el desequilibrio entre algunos fundamentos, y tengo a disposición de quien quiera otras de las cosas más nuevas en formato electrónico y otras en papel


Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza


Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia "sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal".


Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.


Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.


En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños "en riesgo" todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”


Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )
En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.
Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”. Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One: " Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K.Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051."

En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia.

Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal.

En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana.

El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante , pero en pacientes graves ( en consonancia con las recomendaciones de los CDC)


Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009
Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)


Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% - 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.


Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )
También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atrás http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf

Concluyendo (¿?)
Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibilidad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.


En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.


Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.


Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.


Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque, perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si, siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín


Otros enlaces a comentarios pasados
Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm


Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp


Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.
http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE


Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.
http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm


Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48
http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF


Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9
http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf